미국 FDA, Amgen Lumakras 승인 : 세계 최초의 KRAS 표적 요법

Amgen (AMGEN)은 최근 미국 식품의 약국 (FDA)이 표적 항암제 Lumakras (sotorasib, AMG 510)를 승인했다고 발표했습니다. FDA 승인 테스트 방법은 성인 환자에서 KRAS G12C 돌연변이, 국소 진행성 또는 전이성 비소 세포 폐암 (NSCLC)의 존재를 확인했습니다. Lumakras는 전체 반응률 (ORR) 및 반응 기간 (DoR) 데이터를 기반으로 가속화 된 승인을 얻고,이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상 시험에서 임상 적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라집니다.

Lumakras는 거의 40 년의 연구 끝에 승인 된 최초의 KRAS 표적 치료법이라는 점을 언급 할 가치가 있습니다. KRAS G12C 돌연변이가있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자의 치료를 위해 승인 된 최초이자 유일한 표적입니다. 치료를 위해. 매년 전 세계적으로 220 만 건의 새로 진단 된 폐암 사례가 있으며 NSCLC는 약 84 %를 차지합니다. KRAS 돌연변이는 NSCLC 돌연변이의 약 25 %를 차지합니다. 그중 KRAS G12C는 NSCLC에서 가장 흔한 드라이버 돌연변이 중 하나이며 이제" drugable" 표적. 미국에서는 편평형이 아닌 NSCLC 환자의 약 13 %가 KRAS G12C 돌연변이를 가지고 있습니다.

Lumakras의 활성 제약 성분은 Sotorasib으로 임상 개발에 들어간 최초의 KRAS G12C 억제제입니다. 2020 년 12 월 초, 미국 FDA는 소 토라 십 BTD (Breakthrough Drug Qualification) 및 RTOR (Real-time Oncology Review Qualification)를 승인했습니다. 2021 년 1 월 말, sotorasib은 중국 NMPA (National Medical Products Administration)의 의약품 평가 센터 (CDE)에서 혁신적인 치료 의약품 인증을 받았습니다. Amgen이" 획기적인 치료약"을 제출 한 것은 이번이 처음입니다. 중국에서 인증 신청을하고 있으며, 최초의" 획기적인 치료약" BeiGene과 전략적 제휴를 맺은 이후로 인증 신청을했습니다.

Lumakras를 승인하는 동안 FDA는 또한 두 가지 동반 진단 제품인 QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR 키트 (QIAGEN GmbH)와 Guardant360 CDx (Guardant Health)를 승인했습니다. QIAGEN GmbH'의 제품은 종양 조직을 감지하고 Guardant Health'의 제품은 Lumakras가 환자 치료에 적합한 지 여부를 결정하기 위해 혈장 샘플을 감지하는 데 사용됩니다. 혈장 샘플에서 돌연변이가 발견되지 않으면 환자'의 종양을 검사해야합니다.

Amgen의 연구 개발 부사장 인 David M. Reese는 다음과 같이 말했습니다 :“FDA의 Lumakras 승인은 KRAS G12C 돌연변이가있는 비소 세포 폐암 환자에게 돌파구가되었습니다. 이전에는 예측하기 어려웠던 돌연변이에 대한 표적 요법. KRAS는 40 년 넘게 암 연구자들에게 도전 해 왔으며 많은 사람들이 그것을" 견고하지 않다고 생각합니다." Amgen 과학자 및 임상 시험 연구원에게 Lumakras 개발 프로젝트는 암과의 경쟁입니다. 이 약을 처음 복용 한 환자부터 현재 미국 규제 승인에 이르기까지 그들은이 신약을 3 년 이내에 환자에게 성공적으로 가져 왔습니다."

Memorial Sloan Kettering Cancer Center의 책임 연구원 인 Bob T.Li는 다음과 같이 말했습니다. 1 차 치료를받은 후 진행된 NSCLC 환자의 예후 나쁨, 제한된 치료 옵션을 사용할 수 있습니다. Lumakras는 거의 40 년의 연구 끝에 승인 된 최초의 KRAS 표적 요법이며 이러한 환자들에게 새로운 옵션을 제공 할 것입니다."

이 승인은 2 상 CodeBreaK 100 연구에서 진행된 NSCLC 환자 코호트의 긍정적 결과를 기반으로합니다. 이 연구는 KRAS G12C를 보유한 환자 집단에서 수행 된 가장 큰 임상 시험입니다. 면역 요법 및 / 또는 화학 요법 진행을받은 KRAS G12C 돌연변이 양성 NSCLC 환자 124 명의 코호트 데이터는 Lumakras가 우수한 효능과 내약성을 가지고 있음을 보여줍니다.

이 코호트에서 1 일 1 회 경구 960mg 루마 크라스의 객관적 반응률 (ORR, 종양 크기 감소 ≥ 30 %의 환자 비율)은 36 % (95 % CI : 28-45), 81 % (95 % CI : 73-87)의 환자가 질병 관리를 달성했습니다 (3 개월 이상 완전 관해, 부분 관해 및 안정된 질환을 달성 한 환자의 비율). 반응 기간 (DoR)의 중앙값은 10 개월이었습니다. 가장 흔한 부작용 (≥20 %)은 설사, 근골격계 통증, 메스꺼움, 피로, 간 독성 및 기침이었습니다. 환자의 9 %는 약물의 영구적 인 중단으로 이어지는 부작용을 경험했습니다.

이전에 발표 된 탐색 분석에서도 Lumakras' PD-L1 발현이 음성이거나 낮은 수준의 환자와 STK11 돌연변이가있는 환자를 포함하여 일련의 바이오 마커 하위 군에서 고무적인 종양 반응이 관찰되었습니다. 이 공동 돌연변이는 체크 포인트 억제제와 화학 요법을받는 NSCLC 환자의 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있습니다.

현재 Amgen은 KRAS G12C 돌연변이 NSCLC 환자를 대상으로 Lumakras와 도세탁셀 화학 요법을 비교하기 위해 글로벌 3 상 무작위, 양성 대조 연구 (CodeBreaK 200)를 진행하고 있습니다.

sotorasib (AMG510) 화학 구조

KRAS G12C는 NSCLC에서 가장 흔한 KRAS 돌연변이입니다. 미국에서는 NSCLC 선암 환자의 약 13 %가 KRAS G12C 돌연변이를 갖고 있으며, 매년 약 25,000 명의 신규 환자가 KRAS G12C 돌연변이가있는 NSCLC로 진단됩니다. 1 차 치료에 실패한 KRAS G12C 돌연변이 NSCLC 환자의 경우 치료 옵션이 매우 제한적이며 충족되지 않은 의료 요구가 매우 높습니다. 2 차 KRAS G12C 돌연변이 NSCLC 환자의 경우 현재 치료 효과는 이상적이지 않고 관해율은 9-18 %이며 중앙 무 진행 생존율 (PFS)은 약 4 개월입니다.

KRAS는 발견 된 최초의 종양 유전자 중 하나입니다. 그 돌연변이는 인간 종양의 약 1/4에 존재합니다. 종양학 약물 개발 분야에서 가장 명확한 표적 중 하나입니다. 안타깝게도 유망한 전망에도 불구하고 KRAS는 오랫동안 정복 할 수 없었습니다. 이는 단백질이 특징이없고 명백한 결합 부위가없는 거의 구형 구조이기 때문에 표적 결합 부위를 합성하기가 어렵 기 때문입니다. 그리고 활성 화합물을 억제합니다. 이것은 또한 KRAS를" unable to drug"의 동의어로 만듭니다. 종양학 약물 연구 및 개발 분야의 표적.

Sotorasib (AMG 510)은 KRAS를 성공적으로 표적으로 삼아 인간 임상 개발에 들어간 최초의 소분자 억제제 중 하나입니다. G12C 돌연변이를 가진 KRAS 단백질을 표적으로 삼을 수 있습니다. Sotorasib은 활성화되지 않은 GDP 결합 상태에서 G12C 돌연변이 KRAS 단백질을 잠궈 서 증식 활동을 비가 역적으로 억제합니다.

Sotorasib을 개발함으로써 Amgen은 지난 40 년 동안 암 연구에서 가장 심각한 과제 중 하나를 수행했습니다. Sotorasib은 클리닉에 진입 한 최초의 KRASG12C 억제제입니다. 현재 가장 광범위한 임상 프로젝트 인 CodeBreaK는 전 세계 4 개 대륙에서 10 가지 약물 조합으로 탐색되고 있습니다. 2 년이 조금 넘는 시간 동안 CodeBreaK 프로젝트는 가장 심층적 인 임상 데이터 세트를 구축하고 13 가지 종양 유형을 가진 800 명 이상의 환자를 대상으로 연구를 수행했습니다.