사노피 폼 페병 2 세대 효소 대체 요법 아발 글루코시다 제 알파 헤드 투 헤드 III 상 임상 성공!

사노피는 최근 효소 대체 요법 (ERT) 아발 글루코시다 제 알파 (neoGAA)의 헤드-투-헤드 3 상 COMET 연구의 긍정적 결과를 발표했습니다. 데이터는 약물이 발병 후기 폼 페병 (LOPD)의 주요 증상 (임상 호흡 장애 및 이동성 감소)에서 임상 적으로 유의미하게 개선되었음을 보여 주었다. LOPD 환자에서 avalglucosidase alfa는 표준 치료약 Lumizyme (alglucosidase alfa, aglucosidase alpha)과 비교하여 호흡 기능 개선에 비열 등성을 나타냈다. 이 데이터는 올해 하반기에 예상되는 글로벌 규제 제출의 기초가 될 것입니다. 이전에 미국 FDA는 폼 페병 치료를위한 획기적인 의약품 인증 (BTD)과 패스트 트랙 인증 (FTD)에 대해 아발 글루코시다 제 알파를 부여했습니다.

COMET은 20 개국 56 개 센터에서 치료를받지 않은 LOPD를 가진 100 명의 어린이와 성인을 등록한 무작위 이중 맹검 헤드 투 헤드 III 상 연구입니다. 연구에서, 이들 환자를 무작위로 두 그룹으로 나누고, 49 주 동안 2 주마다 20mg / kg 아발 글루코시다 제 알파 또는 20mg / kg 아 글루코시다 제 알파 (표준 관리)를 정맥 내 주입 하였다. 49 주 후, 표준 치료를받은 환자는 20 mg / kg의 아발 글루코시다 제 알파로 오픈 라벨 치료로 전환했다. 연구의 주요 종점은 호흡 근육 기능의 변화를 평가하기 위해 똑바로 세운 위치에서 예측 된 강제 활력 (FVC)의 백분율입니다.

데이터는 표준 치료 의약품 (95 % CI, -0.13 / 4.99)과 비교하여, 아발 글루코시다 제 알파를 투여받은 환자에 의해 예측 된 FVC의 백분율이 2.4 % 포인트 증가하였으며, 호흡 기능의 수치 개선이 비-열등 성을 초과 함을 보여 주었다 연구 설계. 지수 (p=0.0074).

일차 평가 변수는 또한 우월성을 측정하여 아발 글루코시다 제 알파의 이점이 통계적으로 유의하지 않음을 보여 주었다 (p=0.0626). 따라서 연구 프로그램의 계층 적 시스템에 따르면 모든 2 차 평가 변수에 대한 공식적인 통계 테스트는 없습니다.

이 연구에서 중요한 2 차 평가 변수는 이동성을 측정하기위한 6 분 보행 시험 (6MWT)이었습니다. 아발 글루코시다 제 알파로 치료받은 환자는 표준 치료 약물을받은 환자보다 거리가 30 미터 더 길었다 (95 % CI : 1.33-58.69). 다른 2 차 평가 변수는 호흡기 근육 강도, 운동 기능 및 삶의 질을 평가했습니다.

또한, 사전 지정된 예비 분석은 연구의 공개 라벨 확장 기간 동안 49 주차에 표준 치료 약물에서 아발 글루코시다 제 알파 치료로 전환 한 환자의 예상 FVC 백분율 및 6MWT를 평가 하였다. 순차적 분석으로, 초기 분석 시점 : 97 주에, 전환 된 49 명의 환자 중 20 명은 FVC 백분율 데이터를 예측하였고, 21 명의 환자는 6MWT 데이터를 가졌다. 이들 전환 환자 중에서, 아발 글루코시다 제 알파는 FVC (95 % CI : -1.95 / 2.25)가 0.15 포인트, 6MWT (95 % CI : -3.87 / 50.51)가 23.32 미터 개선되었다.

아발 글루코시다 아제 알파의 안전성은 표준 관리 의약품에 필적합니다. 49 주 이중 맹검 기간 동안, 아발 글루코시다 제 알파 그룹에서 44 명의 환자 및 표준 치료 그룹에서 45 명의 환자가 부작용 (AE)을 경험했다. 아발 글루코시다 제 알파 그룹에는 6 가지 심각한 부작용이 있었고 표준 처리 그룹에는 7 가지가 있었다. 아 발리다 제 알파 그룹 (1 개의 잠재적 치료 관련 SAE를 포함하여 8 명의 환자)에서 표준 치료 그룹 (3 명의 잠재적 치료 관련 SAE를 포함하여 12 명의 환자)에서 중증 이상 반응 (SAE)을 갖는 환자가 더 적었다.

표준 치료 그룹에서, 4 명의 환자가 연구 중단으로 이어지는 부작용이 있었으며, 1 명의 환자는 급성 심근 경색의 부작용 (치료와 관련이 없음)으로 사망했다. 아발 글루코시다 제 알파 그룹에서, 환자는 중단되거나 사망하지 않았다. 아발 글루코시다 제 알파 그룹 (25.5 %)은 표준 관리 그룹 (32.7 %)보다 프로토콜에 의해 정의 된 적어도 하나의 주입 관련 반응을 가졌다. 면역 원성 데이터는 현재 분석 중이며 향후 의료 회의에서 발표 될 예정입니다.

영국 뉴캐슬 대학교의 존 월튼 (John Walton) 근이영양증 연구 센터의 신경 근육 질환, 번역 의학 및 유전학 교수 인 Jordi Diaz-Manera 박사는 다음과 같이 말했다. 중요하게도, 새로운 치료법은 환자가 호흡 및 운동 기능의 여러 측정에서 임상 적으로 의미있는 개선을 달성 할 수있게합니다. III 상 COMET 연구의 결과는 매우 고무적이며, avalglucosidase alfa가이 질환의 특징적인 증상을 다루는 새로운 치료 옵션을 제공 할 가능성이 있음을 증명하기 위해 점점 더 많은 임상 적 증거가 추가되었습니다."

사노피의 전 세계 연구 개발 책임자 인 존 리드 (John Reed)는“아발 글루코시다 아제 알파가 폼 페병의 표준 예후 지표로 인정 된 호흡 기능과 활동에서 임상 적으로 유의미하게 개선되었음을 보여주게 된 것을 기쁘게 생각합니다. 이러한 결과는 아발 글루코시다 제 알파를 폼 페병의 새로운 치료 표준으로 사용하려는 우리의 야망을 강조합니다."

폼페이 경로 (이미지 출처 : foodnhealth.org)

폼 페병은 리소좀 효소 산 알파-글루코시다 아제 (GAA)의 유전 적 결함 또는 기능 장애로 인해 근육 (근위 근 및 횡격막 포함)에 글리코겐이 축적되어 결국 점진적이고 돌이킬 수없는 근육 손상을 유발합니다. 이 희귀병은 전 세계적으로 약 50,000 명에게 영향을 미치며 유아부터 성인까지 모든 연령에 나타날 수 있습니다. 폼페이 병은 일반적으로 발병 후기 폼 페병 (LOPD) 또는 영아 폼 페병 (IOPD)으로 분류됩니다. LOPD 환자는 일반적으로 생애 첫해부터 늦은 성인까지 나타납니다. LOPD의 특징적인 증상은 호흡 기능 장애 및 골격근 약화로, 종종 운동 능력이 손상됩니다. 환자는 일반적으로 이동을 돕기 위해 휠체어가 필요하거나 호흡을 돕기 위해 기계적 환기가 필요할 수 있습니다. 호흡 부전은 폼 페병 환자의 가장 흔한 사망 원인입니다. 폼 페병이 IOPD로 분류되면 증상은 1 세 이전에 나타나기 시작합니다. 골격근 약화 외에도 심장 기능도 일반적으로 영향을받습니다.

폼페이 (Pompeii)' 효소 대체 요법 (ERT)의 목적은 근육 세포의 리소좀에 효소 (GAA)를 도입하여 GAA가 없거나 부족한 것을 대체하는 것이다. GAA는 근육에 글리코겐이 축적되는 것을 방지하는 데 필요한 효소입니다. 아발로 글루코시다 제 알파는 근육 세포, 특히 골격근으로의 효소 전달을 개선시키는 것을 목표로하는 폼 페병 ERT이다. 표준 치료약 인 알 글루코시다 제 알파 (Aglucosidase alpha)와 비교하여, 아발로 글루코시다 제 알파의 만노스 -6- 포스페이트 (M6P) 함량은 약 15 배 증가하며, 목적은 표적 조직에서 세포 효소 및 글리코겐의 흡수를 증가시키는 것을 돕는 것이다 명확한. 이 차이의 임상 적 관련성은 확인되지 않았습니다.

Lumizyme (glucosidase alpha)은 Sanofi가 개발 한 1 세대 ERT이며 폼 페병 치료제로 승인되었습니다. 아발로 글루코시다 제 알파는 2 세대 글루코시다 제 알파 (알 글루코시다 제 알파) ERT로, 근육 세포에서 M6P 수용체에 대한 더 큰 친화력에 의해 글리코겐 제거를 향상시키기 위해 수용체 표적화 및 효소 흡수를 향상시키고 글루코시다 제 α의 임상 효능을 향상 시키도록 특별히 고안되었다. 전임상 연구에서, 아발로 글루코시다 제 알파는 조직 글리코겐 감소에서 아 글루코시다 제 α의 효능의 약 5 배를 보여 주었다. 폼 페병의 마우스 모델에서, 아발로 글루코시다 제 알파는 제 5 용량의 아 글루코시다 제 알파에서 유사한 수준의 기질 감소를 나타냈다.