효소 분자 내 비대칭 환원 적 아 민화에 의한 키랄 1,4-Diazepanes 구조 모듈의 구축에있어서의 진전

불면증은 인구에서 발생률이 높은 일반적인 수면 장애입니다. Suvorexan은 새로운 유형의 최면제입니다. 이는 수면 장애 또는 수면 유지의 어려움을 치료하기 위해 2014 년 미국 FDA에서 승인 한 최초의 오렉신 수용체 길항제였습니다. 그러나 Suvoressen의 핵심 구조 단위 인 키랄 1,4-Diazepanes 고리를 효율적으로 합성하는 것은 여전히 ​​어렵습니다.

Zhu Dunming과 Wu Qiaqing이 이끄는 생물 촉매 및 녹색 화학 공학 팀, 중국 과학원 천진 산업 생명 공학 연구소의 연구원은 이민 환원 효소를 사용하여 α, β- 불포화 이민의 비대칭 감소를 촉매하여 주요 중간체를 합성했습니다. of morphinane (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), 이민 환원 효소는 분자 내 비대칭 환원 적 아 민화를 촉매하여 키랄 1,4-Diazepanes 화합물을 구성합니다.

이 연구는 두 효소가 이민 환원 효소 라이브러리를 스크리닝하여 상보적인 입체 선택성을 보였으며, (R)-또는 (S)-구성 제품의 거울상 이성질체 과잉은 모두 99 % 이상임을 발견했습니다. Suvorexan 중간체를 생성하는 (R)-선택적 이민 환원 효소를 변형하여 촉매 효율이 61 배 증가한 돌연변이 체를 얻었으며, 두 개의 입체 선택적 보완 효소를 사용하여 일련의 서로 다른 구조적 특징 키랄 1,4-Diazepanes 화합물을 합성했습니다. 신약 개발을위한 새로운 구조 모듈을 제공합니다. 이 연구는 밀도 함수 계산과 분자 역학 계산을 통해 돌연변이 효소의 촉매 활성 향상을위한 핵심 요소를 밝혀 냈고 효소 변형의 아이디어를 확장했습니다.

연구 작업은 국가 주요 연구 개발 프로젝트, 중국 과학원의 관련 프로젝트 및 천진 과학 기술 계획 프로젝트에 의해 지원됩니다. 관련 연구 결과가 최근 ACS Catalysis에 게시되었습니다. 박사 과정 학생 인 Xu Zefei와 Tianjin Institute of Technology의 부 연구원 Yao Peiyuan이이 논문의 공동 제 1 저자입니다.

종이 링크 :https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400