Ayvakit 고급 SM의 치료에 강한 효능을 보여줍니다: 총 면제 속도는 75%입니다!

CStone의 파트너인 Blueprint Medicines는 유전자 정의 암, 희귀 질환 및 암 면역 요법을 전문으로 하는 정밀 의학 회사입니다. 최근에는 첨단 전신 마스토시토시스(SM)를 가진 환자의 치료를 위한 표적 항암제 아이바킷(avapritinib)을 평가하는 단계 I EXPLORER 및 상IIPATHFINDER 임상시험의 긍정적인 상선 결과를 발표했다.

이전에 보고된 EXPLORER 시험의 결과와 일치하여, Ayvakit 처리는 유방 세포의 부담을 현저하게 감소, 높은 전반적인 반응 비율을 보였다 (ORR: 75%) 전체 생존율(OS)을 포함한 완전한 반응률(CR) 및 내구성이 뛰어난 임상 이점. 이 연구에서, Ayvakit일반적으로 잘 용납 했다, 그리고의 안전 200 하루에 한 번 mg (QD) 개선을 보였다. 이러한 데이터를 바탕으로 Blueprint 의약품은 2020년 4분기에 미국 식품의약국(FDA)에 첨단 SM 치료를 위한 Ayvakit에 대한 추가 신약 신청(sNDA)을 제출할 계획입니다.

SM은 희귀하고 쇠약해지는 질병입니다. 거의 모든 환자는 KIT D816V 돌연변이에 기인합니다. 통제되지 않는 증식 및 비만 세포의 활성화는 생명을 위협하는 합병증으로 이끌어 낼 수 있습니다. 고급 SM 아류형 중, 공격적인 SM(ASM)의 전체 생존(OS)의 평균 전체 생존율은 약 3.5년이며, 관련 혈액종양(SM-AHN)을 가진 SM의 중앙OS는 약 2년이다. 마스트 세포 백혈병의 중앙 OS (MCL) 미만 6 개월. 아이바킷은 SM의 정밀 요법으로, SM에서 임상적으로 입증된 유일한 고강력 KIT D816V 억제제입니다.

현재 KIT D816V 돌연변이를 선택적으로 억제하는 승인된 치료법은 없다. 다중 키나제 억제제 미도스타우린은 고급 SM의 치료를 위해 승인된다. IWG 기준에 따르면 ORR은 28%입니다. ORR은 완전한 면제, 부분 면제 또는 임상 개선으로 정의됩니다.

앤디 보랄, MD, 청사진 의약품의 최고 의료 책임자는 말했다: "고급 SM과 관련된 비만 세포 침윤 문제를 해결하기 위해 새로운 치료 옵션에 대한 긴급한 필요가있다. 치료 적 개입이 있지만, 이것은 종종 광범위한 장기 손상과 낮은 생존율로 이어집니다. 이러한 가장 중요한 데이터는 Ayvakit에 의해 표시된 변혁적 효과를 강조합니다: 환자의 돛대 세포 하중이 현저히 감소하고, 오래 지속되는 반응은 시간이 지남에 따라 심화되고, 전반적인 생존은 역사적 결과에 비해 상당히 길어집니다. 이러한 긍정적인 긍정적인 결과에 기초하여, 우리의 목표는 현재 유효한 처리를 넘어 그들의 수명을 향상하고 연장하는 것을 목표로, 환자에게 이 유망한 치료를 빨리 가져오는 것입니다."

EXPLORER 및 PIONEER 테스트 데이터:

이 두 번의 시험에서, 85명의 환자는 수정된 IWG-MRT-ECNM 기준(IWG 기준)에 따라 효능을 평가받았으며, 여기에는 하루에 한 번 200 mg(QD)의 시작 용량으로 치료된 44명의 환자를 포함하였습니다. 최고 결과 보고 마감일: EXPLORER 평가는 2020년 5월 27일, PHTHFINDER 시험은 2020년 6월 23일이며, 센터가 검토한 완화 평가는 2020년 9월에 완료됩니다. 등록 끝점은 전체 응답률(ORR) 및 응답 기간(DOR)에 대한 중앙 검토를 기반으로 합니다. ORR은 말초 혈액 수 (CR/CRh)의 완전 또는 부분 회복의 완전한 면제, 부분 면제 또는 임상 개선으로 정의됩니다. 보고된 모든 임상 반응이 확인되었습니다.

EXPLORER 예심에서는 53명의 환자가 완화를 위해 평가될 수 있고, 중간 후속 시간은 27.3달이었고, ORR은 76%(95% CI: 62%, 86%), 및 36%의 환자가 CR/CRh를 달성하였다. 중앙값 DOR는 38.3개월(95%CI: 21.7개월, NE)이었다. 중앙값 OS는 추정할 수 없습니다(95% CI: 46.9개월, NE).

PHTHFINDER 예심의 사전 지정된 중간 분석은 32명의 환자가 10.4개월의 중간 후속 시간, 75%의 ORR (95% CI: 57%, 89%), 및 19%의 환자CR/CRh를 달성한 면제에 대해 평가될 수 있다는 것을 보여주었습니다. 또한, 데이터는 탐색기 시험과 일치하는 속도로 시간이 지남에 따라 구호가 계속 심화되는 것으로 나타났습니다. 중앙값 DOR는 유의할 수 없다(95% CI: NE, NE), 및 OS는 PHTHFINDER 예심에서 환자의 등록 시간으로 인해 평가되지 않았다. PHTHFINDER 시험의 최상위 결과는 아이바킷과 이전에 보고된 ORR(28%)의 우수성을 평가하기 위해 미리 계획된 분석을 기반으로 합니다. IWG 기준에 기초하여 다키나아제 억제제 미도스타우린의. 중간 분석은 기본 끝점(p=0.0000000016)에 도달했습니다.

200mg QD 투여군으로부터의 골적 효능 분석에서 44명의 환자는 효능에 대해 평가될 수 있었고, 중간 후속 시간은 10.4개월이었다. 이 그룹에서, ORR은 68%, 환자의 18%는 CR/CRh를 달성했습니다.

안전 데이터는 이전에 보고된 결과와 일치했으며 새로운 신호가 관찰되지 않았습니다. Ayvakit는 일반적으로 잘 용납되고, 대부분의 불리한 사건 (AE)은 1 또는 2 등급으로 보고됩니다. EXPLORER 및 PHTHFINDER 시험에서, Ayvakit는 모든 복용량과 비교된, 내성의 초기 복용량에서 향상 되었다 보여 주었다 200 mg QD. 이 2개의 예심에서는, 환자의 8.1%는 처리 관련 불리한 사건 때문에 Ayvakit를 중단했습니다 (TRAE).

이전에 보고된 EXPLORER 예심의 결과는 기존의 가혹한 혈소판 세포페니아 (청사진 약 추정에 따르면, 향상된 SM을 가진 환자의 대략 10%-15%에서 생깁니다) 및 300 mg QD 이상의 시작 복용량은 두개 내 출혈 (ICB) 위험 인자를 보여주었습니다. 이러한 데이터를 바탕으로 Blueprint 의약품은 기존의 심각한 혈소판 에 대한 배제 기준, 일상적인 혈소판 모니터링 및 중증 혈소판 중단 지침등 EXPLORER 및 PATHFINDER 임상시험에서 치료 관리 지침을 구현했습니다. 기존의 심한 혈소판세포증이 없는 76명의 EXPLORER 및 PATHFINDER 임상시험 환자 중 2명(2.6%) ICB 이벤트가 있었습니다. 두 가지 부작용은 모두 1 학년과 무증상이었다. 이러한 안전 데이터는 치료 관리 지침의 임상 적 영향을 확인합니다.

Ayvakit의 활성 제약 성분은 KIT 및 PDGFRA 돌연변이 키나아제를 선택적으로 강력하게 억제할 수 있는 avapritinib입니다. 약물은 활성 키나아제 형성을 표적으로 하도록 설계된 타입 I 억제제; 모든 온코겐성 키나아제는 이 형성을 통해 신호를 전달합니다. Avapritinib는 GIST 관련 KIT 및 PDGFRA 돌연변이에 대한 광범위한 억제 효과를 갖는 것으로 나타났으며, 현재 승인된 치료법에 대한 저항과 관련된 루프 돌연변이 활성화에 대한 강력한 활성을 포함하고 있다.

승인된 다중 키나아제 억제제와 비교하여, avapritinib는 다른 키나아제보다 KIT 및 PDGFRA에 훨씬 더 선택적입니다. 또한, 아바프리티닙은 전신 마스토시토시스(SM)를 가진 환자의 약 95%에서 일반적인 질병 동인인 D816 돌연변이 KIT에 선택적으로 결합및 억제하도록 독특하게 설계되었습니다. 전임상 연구에 따르면 avapritinib는 하위 나노 몰름 효능으로 KIT D816V를 강력하게 억제할 수 있으며 최소한의 오프 타겟 활성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다.

Ayvakit는 2020년 1월 미국 FDA에 의해 혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파(PDGFRA) 유전자(PDGFRA D842V 돌연변이 포함)의 엑손 18에서 돌연변이를 운반하는 절제할 수 없거나 전이성 GIST를 가진 성인 환자의 치료를 위해 승인되었다. Ayvakit는 GIST에 대 한 승인 된 첫 번째 정밀 치료 와 PDGFRA 유전자의 exon 18에 돌연변이와 GIST에 대 한 높은 활성첫 번째 약물 언급 가치가 있다.

CStone Pharmaceuticals는 Blueprint 의약품과 독점 협력 및 라이선스 계약을 체결하고 중화권 아이바킷을 포함한 3명의 약물 후보자의 개발 및 상용화 권리를 획득했습니다. 올해 3월, CStone Pharmaceuticals는 중국 대만의 avapritinib에 대한 신약 리스팅 신청서를 제출한다고 발표했습니다. 올해 4월, CStone Pharmaceuticals는 국립 의료제품관리청(NMPA)이 2가지 적응형을 포함하는 신약 아바프리티닙에 대한 신청을 수락한다고 발표했다: (1) 혈소판 유래 성장인자 수용체 알파(PDGFRA) 성인 환자의 치료를 위해 188년 종전성 기종 돌연변이(PDV)를 포함한 변과가 없는 성인 환자 (2) 네 번째 줄 절제 또는 전이성 GIST를 가진 성인 환자. 이것은 CStone의 첫 번째 신약 리스팅 응용 프로그램 NMPA에 의해 허용, 회사의 상업적 변화에 중요 한 단계를 표시.