Savolitinib은 많은 놀라움을 가지고 있으며 다발성 암 치료에 큰 잠재력을 가지고 있습니다

MET 경로의 비정상적인 활성화는 많은 암 유형, 특히 매우 중요한 추진 목표 인 폐암에서 발견 될 수 있습니다. MET 원암 유전자는 인간 염색체 7의 긴 팔에 존재하며, 암호화 된 단백질 산물은 티로신 키나아제 활성을 갖는 c-MET 단백질입니다. 종양은과 활성화 된 HGF / MET 경로를 통해 비정상적인 증식과 공격성을 얻을 수 있습니다.

Savolitinib (AZD6094)는 Hutchison Whampoa Pharmaceuticals에서 발견했으며 현재 Hutchison Whampoa Pharmaceuticals와 AstraZeneca가 공동으로 개발하고 있습니다. 매우 선택적 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제입니다. 올해'의 의료 컨퍼런스에서 Savolitinib은 유쾌하게 놀랐고 치료에 큰 잠재력을 보여주었습니다.

1. MET는 유두 신장 세포 암종의 예후에 영향을 미치며, MET 억제제는 표준 치료보다 우수합니다.

유두 신장 세포 암종 (PRCC)은 가장 흔한 유형의 불명확 한 신장 세포 암종으로, 신장 악성 종양의 약 10 ~ 15 %를 차지합니다. MET 종양 유전자 돌연변이는 일부 PRCC 환자의 병인 일 수 있으므로 MET 돌연변이 신호 전달 경로의 억제는 적절한 표적 치료법이 될 수 있습니다. 2020 American Clinical Oncology Conference (ASCO)는 MET 기반 PRCC에서 표준 수 니티 닙 치료와 비교하여 사볼 리티 닙의 효능을 추가로 평가하기위한 3 상 SAVOIR 연구 결과를 발표했습니다.

이것은 공개 라벨 무작위 임상 연구입니다. 확인 된 MET 돌연변이 (MET 및 / 또는 HGF 증폭, 증가 된 염색체 7 및 / 또는 MET 키나제 도메인 돌연변이)가있는 전이성 PRCC 환자는 각각 사볼 리티 닙 치료 (600m, 1 일 1 회) 및 수 니티 닙 치료를 각각 두 그룹으로 무작위로 나누었습니다. (50mg, 1 일 1 회), 4 주간 치료 / 2 주간 중단. 주요 연구 평가 변수는 RECIST 1.1에 따른 무 진행 생존 (PFS)에 대한 독립적 검토위원회 (BICR) 평가였습니다. 2 차 평가 변수에는 전체 생존 (OS), 객관적 반응률 (ORR), 안전성 및 내약성이 포함됩니다.

2019 년 8 월 데이터 컷오프 기준으로 예정된 180 명의 환자 중 60 명만이 무작위 배정되었습니다 (시보 티닙 n=33, 수 니티 닙 n=27). 대부분의 환자는 7 번 염색체 수가 증가하고 (Savolitinib 91 %; 수 니티 닙 96 %) 이전 치료를받지 않았습니다 (Savolitinib 85 %; 수 니티 닙 93 %).

Savolitinib 그룹과 비교하여 Savolitinib 그룹의 PFS, OS 및 ORR은 모두 수치 적으로 개선되었습니다. Savolitinib 그룹과 수 니티 닙 그룹의 PFS는 7.0 개월 대 5.6 개월이었습니다 (HR=0.71, P=0.313). OS는 13.2 개월에 비해 추정되지 않았습니다 (HR=0.51, P=0.110); ORR은 각각 27 % (9/33) 대 7 % (2/27), 6 개월 질병 통제 율 (DCR)은 각각 48 % 대 37 %, 12 개월 DCR은 30 % 대 22 %였습니다.

환자 수와 추적 관찰 시간은 제한되어 있지만 시보 티닙은 고무적인 효능을 보였으며 수 니티 닙에 비해 안전성이 크게 향상되었습니다.

2. MET 억제제는 MET에 의해 증폭 된 위암 세포의 성장을 현저하게 억제 할 수 있습니다.

뮤신의 비정상적인 발현은 상피-간엽 전이 (EMT)를 촉진하여 종양 형성을 유발할 수 있습니다. 종양 관련 경로에는 c-MET 및 β- 카테닌 관련 뮤신이 포함됩니다. 2020ASCO는 인간 위암 (GC) 세포주에서 MET, MUC5AC, MUC5B 및 MUC6 EMT 신호 전달 경로의 발현 특성을 탐구하고 이러한 세포주의 테 포티 닙에 대한 민감도의 차이를 더욱 명확히하는 기본 연구를 발표했습니다.

이 연구는 GC 세포주에서 테 포티 닙의 항 종양 활성을 평가했습니다. 세포 생존력 (IC50), 세포 자멸사, EMT, c-MET 및 β- 카테닌 신호 전달 경로에 대한 테 포티 닙의 효과는 MTS, 유세포 분석, 웨스턴 블 롯팅 및 실시간 PCR (qRT-PCR) 방법으로 분석되었습니다.

테 포티 닙은 c-MET에 의해 증폭 된 SNU620, MKN45 및 KATO Ⅲ 세포에 대해 용량 의존적 성장 억제 효과가 있으며, 세포 사멸을 유도 할 수 있지만, c-MET가 감소 된 MKN28 및 AGS 세포에는 치료 효과가 없습니다. 테 포티 닙은 또한 SNU620 및 MKN45 세포에서 인산화 된 c-MET, 총 c-MET, 인산화 된 ERK, 총 ERK, β- 카테닌 및 c-Myc 단백질의 수준을 상당히 감소시킬 수 있습니다. 반대로이 약물은 KATO Ⅲ 세포에서 덜 활동적입니다. 테 포티 닙은 MET 발현 GC 세포에서 MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B 및 c-Myc 및 기타 EMT 촉진 유전자의 발현을 현저히 감소 시켰고, GSK3β 및 ECAD 및 기타 MUC5AC 및 MUC6 EMT 억제 유전자의 발현을 증가 시켰습니다. 마우스 이식 모델에서 테 포티 닙 10mg / kg / d 일일 경구 치료군 마우스의 종양 부피가 현저히 감소했으며 조직 학적으로 테 포티 닙이 대조군보다 더 많은 괴사를 유도했습니다.

데이터는 테 포티 닙이 c-MET 증폭 된 GC에 치료 효과를 가질 수 있음을 나타내며,이 치료 효과를 확인하기 위해서는 임상 연구가 필요합니다.

3. 비소 세포 폐암-세 보티 닙 국내 2 상 등록 임상 연구 (NCT02897479)

2020 년 ASCO 연례 회의에서 상하이 교통 대학 흉부 병원의 Lu Shun 교수 팀은 MET 14 엑손 스킵 돌연변이 PSC (폐 육종 성 암종) 또는 기타 NSCLC 아형의 시보 티닙 치료에 대해보고했습니다. 임상 연구의 최신 결과. 이 중국 다기관 단일 군 2 상 연구에서는 MET 14 엑손 점핑 돌연변이가있는 70 명의 환자가 포함되었습니다. PSC 비율은 다른 NSCLC 아형의 35.7 %와 45 건 (64.3 %)으로 높았습니다. 환자는 질병이 진행되거나 허용 할 수없는 독성이 발생할 때까지 21 일 동안 하루에 한 번 Syvotinib 600mg (체중 ≥ 50kg) 또는 400mg (체중< 50kg)을="" 투여="" 받았습니다.="" 주요="" 연구="" 평가="" 변수는="" recist="" v1.1="" 표준에="" 따라="" irc="" (independent="" review="" committee)에서="" 평가="" 한="" 객관적="" 응답률="" (orr)입니다.="" 2="" 차="" 평가="" 변수에는="" 질병="" 통제="" 율="" (dcr),="" 관해="" 기간="" (dor),="" 행동="" 시간="" (ttr),="" pfs,="" 6="" 개월="" pfs="" 비율,="" 전체="" 생존율="" (os),="" 안전성="" 및="" 내약성이="">

병리학 적 아형에 기초한 하위 군 분석에 따르면 PSC 환자의 ORR은 50 %, DCR은 90 %였으며 DoR은 아직 도달하지 않았습니다. 다른 NSCLC 아형 환자의 ORR은 48.8 %, DCR은 95.1 %, DoR은 9.6 개월, 중앙 PFS는 9.7 개월이었다. 치료 라인 수를 기준으로 한 하위 그룹 분석에 따르면 새로 치료받은 환자의 ORR은 54.2 %, DCR은 95.8 %였습니다. 치료받은 환자의 ORR은 46.0 %, DCR은 91.9 %였으며 DoR은 아직 도달하지 않았습니다.

시보 티닙 치료 관련 이상 반응 (AE)은 대부분 1 ~ 2 등급입니다. 가장 흔한 이상 반응 (≥15 %)은 말초 부종, 메스꺼움, AST / ALT 상승 및 구토를 포함합니다. 치료 관련 이상 반응으로 인한 치료 중단 발생률은 약 14 %로 낮았으며 간질 성 폐렴은 발생하지 않았습니다.

현재 중국에서는 MET-TKI가 승인되지 않았지만, 중국인을 대상으로 한 중국 오리지널 MET-TKI Savolitinib의 국내 2 상 등록 임상 연구 (NCT02897479)에서 좋은 결과를 얻었습니다. 이 연구를 기반으로 NMPA는 이미 MET의 치료에서 Savolitinib을 치료했습니다. 14 개의 엑손 스키핑 돌연변이를 가진 NSCLC에 대한 신약 적용이 우선 검토에 포함되었습니다. 지금까지 전 세계적으로 1,000 명 이상의 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 Savolitinib은 비정상적인 MET 유전자를 가진 다양한 종양에서 우수한 임상 효능을 보였으며 허용 가능한 안전성 특성을 가지고 있습니다. 우리는 Savolitinib이 후속 연구에서 더 많은 놀라움을 가져올 것으로 기대합니다.