화이자의 토파시티닙 임상 3상, 코로나19 폐렴 입원 환자 사망 감소

최근 경구용 JAK 억제제를 평가한 임상 3상 STOP-COVID(NCT04469114) 결과토파시티닙COVID-19 폐렴으로 입원한 환자의 치료에 대한 연구는 국제 의학 저널인 New England Journal of Medicine(NEJM)에 게재되었습니다. 결과는 위약과 비교하여 토파시티닙이 입원한 COVID-19 환자의 사망 또는 호흡 부전 위험을 유의하게 감소시킬 수 있음을 보여줍니다. 이 문서는 Covid-19 폐렴으로 입원한 환자의 토파시티닙에 자세히 설명되어 있습니다.

STOP-COVID는 비침습적 또는 침습적 인공호흡을 받지 않은 입원한 성인 COVID-19 폐렴 환자를 대상으로 수행되는 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 병렬 설계 3상 임상 시험입니다. Tofa 위약 대비 티닙의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 이 연구에서 이 환자들은 1:1 비율로 무작위 배정되어 14일 동안 또는 퇴원할 때까지 토파시티닙(10mg 경구, 1일 2회) 또는 위약(경구, 1일 2회)을 받았습니다. 두 그룹의 환자는 동시에 표준 치료를 받았습니다.

토파시티닙작용 메커니즘: JAK 억제(문서 PMID: 24883332의 그림)

연구의 주요 결과 지표는 다음과 같습니다. 이 연구는 또한 모든 원인으로 인한 사망률과 안전성을 평가했습니다. 8점 척도에서: 1점(사망), 2점(입원, 침습적 기계 환기 또는 ECMO 사용), 3점(입원, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 장비 사용), 4점(입원, 산소보충 필요) 5점(입원, 산소보충 불필요-지속적 의료[코로나19 관련]), 6점(입원, 산소보충 불필요-지속적 의료 불필요), 7점(입원 금지, 활동 제한 및/또는 가족 산소 보충), 8점(입원 금지, 활동 제한 없음).

이 연구에서 289명의 환자가 브라질의 15개 임상 센터에 등록되었습니다. 전체적으로 환자의 89.3%가 입원 기간 동안 글루코코르티코이드 치료를 받았습니다. 28일까지 토파시티닙군과 위약군에서 누적 사망 또는 호흡부전 발생률은 18.1%와 29.0%였습니다(RR=0.63; 95%CI: 0.41-0.97; p=0.04). 토파시티닙군과 위약군에서 환자의 2.8%와 5.5%가 28일 이내에 모든 원인으로 사망했습니다(HR=0.49; 95%CI: 0.15-1.63). 위약군과 비교했을 때토파시티닙8점 서수 척도에서 점수가 더 낮은 그룹은 14일에 0.60(95% CI: 0.36-1.00) 및 28일에 0.54(95% CI):0.27-1.06). 중대한 이상반응은 토파시티닙군에서 20명(14.1%), 위약군에서 17명(12.0%)에서 발생했다.

결론: 성인 코로나19 폐렴 환자 중 토파시티닙군은 위약군에 비해 28일 이내 사망 또는 호흡부전 위험이 낮았다.

STOP-COVID 임상시험 결과(사진출처: NEJM)

신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염의 심각한 징후는 인터루킨-6(IL-6), 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 및 기타 사이토카인이 있는 사이토카인 폭풍이라는 패턴에 의해 유발됩니다. 과도한 면역 반응은 관련이 있습니다. . 토파시티닙은 JAK2에 대한 기능적 선택성을 갖는 Janus kinase 1 및 3(JAK1/JAK3)의 경구 선택적 억제제입니다. 토파시티닙은 사이토카인이 수용체에 결합한 후 세포내 전달 경로를 차단할 수 있어 세포 반응을 일으키지 않고 간접적으로 사이토카인 생성을 억제한다. 토파시티닙은 또한 인터페론과 IL-6의 효과를 조절하여 급성 호흡곤란 증후군의 발병기전과 관련된 1형 및 17형 헬퍼 T 세포에서 사이토카인의 방출을 감소시킵니다. 따라서 염증 캐스케이드의 여러 주요 경로에서 토파시티닙의 역할은 COVID-19 입원 환자의 진행성 염증 유발 폐 손상을 개선할 수 있습니다.

토파시티닙화이자& #39;경구용 소염제 젤잔즈의 유효성분입니다. 젤잔즈는 2012년 미국에서 시판 승인을 받았고 지금까지 류마티스 관절염(RA, 성인), 건선 관절염(PsA, 성인), 궤양성 대장염(UC, 성인), 소아 특발성 관절염의 4가지 치료 적응증에 대해 승인을 받았습니다. 활동성 다발성 관절염(pcJIA, ≥2세). 토파시티닙은 COVID-19 환자의 치료에 대해 승인되거나 승인되지 않았습니다.

최근 미국 FDA가 Eli Lilly/Incyte 경구 JAK 억제제 Olumiant(baritinib)의 긴급사용승인(EUA)을 확대하여 코로나19 치료에 렘데시비르(렘데시비르)와의 병용 여부를 허용한다는 점을 언급할 가치가 있습니다. -19명의 입원 환자, EUA는 이전에 렘데시비르와의 병용으로 제한되었습니다.

2020년 11월, 미국 FDA는 Olumiant EUA를 승인했습니다: 의심되거나 실험실에서 확인된 새로운 코로나바이러스 폐렴(COVID-19), 산소 보충제/비침습적 또는 비침습적 기계적 환기/체외막 산소 공급(ECMO)에 대해 Olumiant와 Veklury(remdesivir)의 결합 ), 입원한 성인 및 2세 이상의 소아 환자. EUA 권장 용량은 14일 동안 또는 퇴원할 때까지 1일 1회 Olumiant 4mg입니다.

FDA는 입원한 COVID-19 환자의 치료를 위한 3상 COV-BARRIER(NCT04421027) 연구의 데이터를 기반으로 Olumiant EUA를 확장했습니다. 연구 결과는 올해 4월 발표됐다. 데이터에 따르면 28일까지 연구는 1차 평가변수를 충족하지 못했지만 위약 + 표준 치료(SoC, 코르티코스테로이드 및 렘데시비르 포함)와 비교하여 Olumiant + 표준 치료는 사망 위험이 39% 감소했습니다(p=0.0018).