EU CHMP, Onureg (Azacitidine) 승인 권장

Bristol-Myers Squibb (BMS)는 최근 EMA (European Medicines Agency)의 인체 용 의약품위원회 (CHMP)가 Onureg (Azacitidine 300mg 정제, CC-486)를 승인해야한다는 긍정적 인 검토를 발표했다고 발표했습니다. 1 차 구강 유지 요법으로 유도 요법 (통합 요법의 유무에 관계없이) 후 혈소판 수의 불완전 회복과 함께 완전 관해 (CR) 또는 완전 관해 (CRi)를 치료하는 데 사용되며 적합하지 않거나 적합하지 않습니다. 조혈 모세포 이식중인 급성 골수성 백혈병 (AML)이있는 성인 환자 (ASCT). 이제 CHMP의 의견은 검토를 위해 유럽위원회 (EC)에 제출되며 일반적으로 2 개월 이내에 최종 검토 결정을 내립니다.

승인되면 Onureg는 첫 번째 관해에서 광범위한 AML 아형을 가진 환자를 치료하는 데 사용할 수있는 유럽에서 최초이자 유일한 1 회 경구 1 차 유지 요법이 될 것입니다. Onureg가 등재 된 후에는 새로운 유지 관리 치료 계획에 대한 AML 환자 그룹의 긴급 의료 요구 사항을 해결할 것입니다. 핵심적인 QUAZAR AML-001 연구의 데이터에 따르면 AML의 첫 번째 관해가있는 환자에서 Onureg 1 차 유지 관리 치료는 위약에 비해 상당한 전체 생존 (OS) 및 재발없는 생존 (RFS) 이점을 보여주었습니다. 하위 그룹 분석은 OS 혜택이 CR 또는 CRi 환자에서 일관된 것으로 나타났습니다.

미국에서 Onureg는 2020 년 9 월 FDA에서 처음으로 관해 상태에있는 성인 AML 환자의 지속적인 치료를 위해 승인되었습니다. 또는 혈액 세포 수의 완전한 회복. 관해 (CRi) 상태에 있고 집중 치료 요법 (ASCT 등)을 완료 할 수없는 AML 성인 환자를위한 지속적인 치료. AML은 성인에서 가장 흔한 급성 백혈병 중 하나입니다.

Onureg는 관해 환자를 위해 FDA가 승인 한 최초이자 유일한 지속적인 AML 치료라는 점을 언급 할 가치가 있습니다. Onureg는 우선 검토 프로세스를 통해 승인되었습니다. 약물의 측면에서 Onureg는 질병이 진행되거나 허용 할 수없는 독성이 발생할 때까지 계속할 수 있습니다. 약동학 적 매개 변수의 상당한 차이로 인해 Onureg는 정맥 또는 피하 아자 시티 딘을 대체해서는 안됩니다.

Onureg'의 활성 약학 적 성분은 CC-486 (아자 시티 딘)으로 DNA 및 RNA에 결합 할 수있는 경구 용 저 메틸화 제로 장기간 노출되어 지속적인 후생 유전 학적 조절이 가능합니다. 현재이 약물은 다양한 혈액 종양 치료를위한 후성 유전 학적 변형 제로 개발되고있다. 약물'의 작용의 주요 메커니즘은 DNA 저 메틸화와 골수의 비정상적인 조혈 세포에 대한 직접적인 세포 독성으로 여겨집니다. 저 메틸화는 분화와 증식에 필수적인 유전자의 정상적인 기능을 회복시킬 수 있습니다.

Onureg-azacitidine 화학 구조

AML은 가장 흔한 유형의 급성 백혈병입니다. AML은 골수에서 시작되지만 빠르게 혈류로 들어갑니다. 정상적인 혈액 세포 발달과 달리 AML에서는 골수에 비정상적인 백혈구가 빠르게 축적되어 정상적인 혈액 세포의 생성을 방해하여 건강한 백혈구, 적혈구 및 혈소판이 감소 할 수 있습니다. AML은 복잡하고 다양한 질병으로 다양한 유전자 돌연변이와 관련이 있습니다. 치료하지 않고 방치하면 일반적으로 상태가 빠르게 악화됩니다.

AML로 새로 진단 된 성인 환자는 일반적으로 유도 화학 요법을 통해 완전한 관해를 얻을 수 있지만 많은 환자가 재발하여 좋지 않은 결과를 경험합니다. 관해 환자는 재발 위험을 줄이고 전체 생존을 연장 할 수있는 치료 계획이 긴급히 필요합니다.

CHMP의 긍정적 인 검토 의견은 주요 3 상 QUAZAR AML-001 연구의 효능 및 안전성 결과를 기반으로합니다. 이 연구는 집중 유도 화학 요법을받은 후 첫 번째 완전 관해 (CR 또는 CRi)를 달성했으며 스크리닝 당시 ASCT에 적합하지 않은 새로 진단 된 AML 환자를 대상으로 수행되었습니다. 1 차 유지 요법으로 Onureg의 효능과 안전성을 평가했습니다. 결과는 위약과 비교하여 Onureg가 1 차 유지 치료에서 거의 10 개월까지 전체 생존 (OS, 1 차 평가 변수)을 크게 개선 한 것으로 나타났습니다 (OS 중앙값 : 24.7 개월 대 14.8 개월, p=0.0009). 무 재발 생존 (RFS, 주요 2 차 평가 변수)는 두 배 이상 크게 증가했으며 (중앙값 PFS : 10.2 개월 vs 4.8 개월, p=0.0001) 그 결과는 통계적으로나 임상 적으로 유의미하게 개선되었습니다.

Bristol-Myers Squibb의 혈액학 개발 담당 수석 부사장 인 Noah Berkowitz MD는 다음과 같이 말했습니다.“유럽은 급성 골수성 백혈병 환자, 특히 집에서 복용 할 수있는 경구 요법 환자의 전체 생존을 연장하는 유지 관리 옵션이 긴급히 필요합니다. 많은 급성 골수성 백혈병 환자들은 유도 요법을 통해 관해를 얻지 만, 치료 기간이 짧을 수 있으며, 특히 줄기 세포 이식을받을 자격이없는 환자의 경우 재발 위험이 여전히 높습니다. 우리는 유럽위원회의 결정을 기대하고 혁신적인 치료법을 제공하기 위해 최선을 다하고 있습니다. 환자의 장기적인 예후 개선을 기반으로 Onureg는 적합한 환자에게 제공됩니다."

QUAZAR AML-001은 국제 무작위 이중 맹검 위약 대조 3 상 연구입니다. 등록 된 환자는 55 세 이상, 신생 또는 이차성 급성 골수성 백혈병, 중간 또는 고위험 세포 유전학, 첫 번째 완전 관해 (CR) 또는 집중 유도 화학 요법 후 불완전 혈액 회복 (CRi)을 동반 한 완전 관해였습니다. 연구자'의 선택에 따라, 환자는 통합 화학 요법을 사용하거나 사용하지 않고 집중 유도 화학 요법을 받았으며 연구 시작 전에 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 후보로 간주되지 않았습니다.

집중 유도 화학 요법 후 환자의 81 %가 CR에 도달했고 환자의 19 %가 CRi에 도달했습니다. 환자의 80 %는 연구에 참여하기 전에 적어도 한주기의 통합 요법을 받았습니다. 472 명의 환자를 1 : 1 비율로 무작위로 두 그룹으로 나누고, Onureg 300mg 치료 (n=238), 위약 치료 (n=234), 하루에 한 번, 14 일 동안 각 치료주기를 받았습니다. 28 일은주기입니다. 이 연구에서 환자는 용납 할 수없는 독성이나 질병이 진행될 때까지 계속 치료를받습니다.

중앙 추적 기간이 41.2 개월 인 Onureg 치료 그룹은 위약 그룹에 비해 OS의 1 차 평가 변수에서 상당한 개선을 보였습니다. Onureg 치료군의 무작위 배정 시점에서 평균 OS는 24.7 개월이었고, 위약군은 14.8 개월 (p=0.0009; HR=0.69 [95 % CI : 0.55, 0. 86]) . 주요 2 차 평가 변수 RFS 측면에서 중앙값 RFS는 Onureg 치료군에서 10.2 개월, 위약군에서 4.8 개월이었습니다 (p=0.0001; HR=0.65 [95 % CI : 0.52, 0.81]). 세포 유전 학적 위험 범주, 이전 통합 상태 또는 등록 당시 CR / CRi 상태에 관계없이 Onureg 치료 그룹의 OS 및 RFS가 위약 그룹에 비해 개선되었습니다. 위약 그룹과 비교하여 Onureg 치료 그룹의 건강 관련 삶의 질 (HRQoL)은 기준선에서 변경되지 않았습니다.

Onureg'의 평균 치료 과정은 12주기 (1-80)이고 위약은 6주기 (1-73)입니다. 모든 등급의 Onureg 및 위약에서 가장 흔한 이상 반응 (AE)은 메스꺼움 (65 % vs 24 %), 구토 (60 % vs 10 %), 설사 (50 % vs 22 %)였습니다. CC-486과 위약의 가장 흔한 등급 3-4 이상 반응은 호중구 감소증 (41 % vs 24 %), 혈소판 감소증 (23 % vs 22 %), 빈혈 (14 % vs 13 %)이었습니다. Onureg 치료군과 위약군 환자의 34 %와 25 %는 주로 감염과 같은 심각한 이상 반응을 보였으며, 두 그룹 환자의 각각 17 %와 8 %에서 발생했습니다. Onureg 치료군과 위약군 환자의 13 % 및 4 %는 이상 반응으로 인해 치료를 중단했습니다.