미국 FDA, STAMP 억제제 스셈블릭스(아시미닙) 승인

최근 미국 식품의약국(FDA)은 노바티스& #39; 표적항암제 스셈블릭스(Semblix)를 승인했다.아시미닙, ABL001)는 이전에 키나제 억제제(TKI) 치료를 받은 적이 있는 2개 이상의 티로신, 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병(Ph+CML-CP) 성인 환자를 치료하는 데 사용되는 키나제 억제제입니다.

이 적응증은 MMR(Major Molecular Response Rate)에 기반한 가속 승인 절차에 따라 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증적 임상 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 달려 있습니다. ASCEMBL 3상 연구 데이터에 따르면 화이자&의 표적 항암제 보술리프(보수티닙, 500mg 1일 1회), 스셈블릭스(40mg 1일 2회) 치료에 비해 24주간 MMR이 거의 2배(25.5% vs 13.2)였다. %, 양쪽 팔 p=0.029). 또한 이 약 투여군은 보술리프 투여군과 비교하여 스셈블릭스 투여군에서 이상반응으로 인한 중단 비율이 3배 이상(7% 대 25%) 감소했다.

지난 수십 년 동안 CML 치료에 상당한 진전이 있었지만 두 가지 이상의 TKI 치료를 받는 많은 환자들이 편협함을 경험할 것입니다. 예를 들어, 두 가지 TKI 치료에 실패한 환자에 대한 연구 분석에서 최대 55%의 환자가 치료에 내성이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 약물 내성 비율은 후기 단계에서 치료되는 환자에서 여전히 높습니다. 2차 치료에서는 환자의 최소 60%가 MMR에 도달하지 못하고 최대 56%의 환자가 추적 관찰 2년 이내에 완전한 세포유전학적 반응(CCyR)을 달성하지 못합니다. 남은 치료 방법이 거의 없고, 현재 치료 가이드라인에 따른 3차 치료 기준이 확립되어 있지 않아 2개 이상의 TKI에 내성이 있거나 불내성인 환자는 질병 진행 위험이 높다.

아시미닙 화학 구조

스셈블릭스' 유효성분아시미닙BCR-ABL1 단백질의 미리스토일 포켓(STAMP)을 특이적으로 표적으로 하고 BCR-ABL1을 비활성 형태로 잠그는 STAMP 억제제입니다. 현재 시장에 나와 있는 경쟁 약물은 BCR-ABL1 단백질의 ATP 결합 부위와 결합됩니다. Asciminib는 키나아제의 다른 부분인 ABL 미리스토일 주머니에 작용하여 작동합니다.

STAMP 억제제로서 asciminib는 BCR-ABL1의 ATP 결합 부위 돌연변이를 극복할 수 있으며, 이는 CML의 추후 치료에서 TKI 내성을 해결하는 데 도움이 될 수 있고 표적 외 활성을 해결하여 환자의 예후를 개선할 수 있습니다. 또한, 미국 FDA는 asciminib Fast Track Status(FTD)를 승인했습니다. 2021년 2월 FDA는아시미닙2가지 획기적인 약물 자격(BTD): (1) 이전에 최소 2회의 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료를 받은 적이 있는 만성 골수성 백혈병의 치료 및 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병기(Ph{2}}CML -CP) 성인 환자; (2) T315I 돌연변이가 있는 Ph{5}}CML-CP 성인 환자의 치료용.

현재 노바티스는 여러 치료를 받은 CML 환자와 새로 진단된 CML 환자를 다른 TKI와 함께 치료하기 위해 아스시미닙을 평가하기 위해 다수의 임상 시험을 진행하고 있다. 이번 주 3분기 실적 컨퍼런스 콜에서 노바티스는 아시미닙의 1차 치료제 연구를 시작했다고 밝혔다.

ASCEMBL 3상 연구 결과(사진출처: Scemblix 처방정보)

최근 몇 년 동안 CML 치료가 발전했습니다. Ph{0}}CML 환자를 치료할 때 임상의는 Novartis의 Gleevec(이마티닙) 및 타시냐(닐로티닙). 약물 치료를 받는 대부분의 환자는 10년 후에도 여전히 살아 있지만 여전히 질병 진행의 위험이 있습니다.

초기 치료에 내성이 있는 환자가 다른 TKI로 전환할 수 있지만(즉, 순차적 TKI 치료), 많은 승인된 치료가 ABL1 키나제의 동일한 ATP 결합 부위를 표적으로 합니다. 이러한 치료법 간의 유사성은 키나아제의 한 영역에서 돌연변이가 많은 약물을 효과가 없게 만들 수 있음을 의미합니다. 즉, 순차적인 TKI 치료는 약물 내성 및 과민증의 증가와 관련될 수 있습니다.

3상 ASCEMBL 연구는 최소 2개의 TKI에 내성이 있거나 불내성인 Ph{1}}CML-CP 환자를 대상으로 수행되었습니다. 이 연구에서 233명의 환자를 무작위로 asciminib(40mg 1일 2회, n=157) 또는 Bosulif(500mg 1일 1회, n=76)로 배정했습니다. 결과는 연구가 1차 종료점에 도달했음을 보여주었습니다. 치료 24주차에 Bosulif 그룹과 비교하여 asciminib 그룹의 주요 분자 반응률(MMR)이 거의 두 배(25.5% 대 13.2%, 양군 p= 0.029). 또한, 치료 24주차에 Bosulif 투여군에 비해 완전한 세포유전학적 반응률이 asciminib군에서 더 높았고(CCyR: 40.8% vs 24.2%), 심층 분자 반응률(DMR)도 더 높았다: asciminib 그룹은 10.8%, 8.9%의 환자가 MR4 및 MR4.5를 달성한 반면 Bosulif 그룹에서는 5.3% 및 1.3%를 달성했습니다. 치료 48주차에 MMR은 asciminib 그룹에서 29%, Bosulif 그룹에서 13%였습니다. 중앙값 20개월(범위: 1일 ~ 36개월)의 추적 조사에서 특정 시점에 MMR에 도달한 환자의 반응 지속 기간 중앙값(DOR)에 도달하지 않았습니다.

의 효능아시미닙T315I 돌연변이가 있는 성인 Ph{0}}CML-CP 환자의 치료에서 다기관 공개 라벨 연구 CABL001X2101(NCT02081373)에서 평가되었습니다. 효능은 Scemblix(200mg, 1일 2회)를 투여받은 45명의 환자를 기준으로 합니다. 그 결과 치료 24주차에 MMR이 42%(19/45)인 것으로 나타났습니다. 96주차까지 MMR은 49%(22/45)에 도달했습니다. 치료 기간 중앙값은 108주(범위: 2-215주)였습니다.