TP53 돌연변이 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 eprenetapopt + 베네토클락스 + 아자시티딘 : 37 %의 완전한 면제 속도!

Aprea Therapeutics는 최근 eprenetapopt (APR-246)를 평가하는 1/2 임상 시험이 결합된 것을 발표했습니다.베네토클락스TP53 돌연변이 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 일선 치료를 위한 아자티딘은 완전한 반응속도(CRR)의 사전 지정된 1차 종점에 도달하였다.

eprenetapopt는 야생형 p53의 형성 및 기능으로 돌연변이 및 불활성화 p53 단백질을 복원하고, 재활성화하고, 인간 암세포에서 프로그래밍된 세포사멸을 유도하는 것으로 입증된 소분자 약물이다.

데이터 분석 시 효능을 평가할 수 있는 30명의 환자에서 CRR은 37%,CR+혈액학 불완전복구를 가진 완전한 완화(Cr/CRi)의 포괄적인 응답률(CR/CRi)은 53%였다. 시험은 사이먼의 2 단계 디자인을 기반으로 하는 CRR의 1 차적인 효험 종점에 도달했습니다. 데이터 가로채기 시 현재, 여전히 치료를 받고 안전성과 효과에 대한 후속 조치를 계속 하는 11명의 환자가 있습니다.

이 회사는 2021년 하반기에 미국 식품의약국(FDA)과 데이터 세트를 논의할 계획이며 향후 과학 또는 의학 컨퍼런스에서 시험 데이터를 게시할 예정입니다.

아프레아 치료제의 최고 의료 책임자 인 Eyal Attar는 "우리는 이 매우 어려운 TP53 돌연변이 AML 인구에서 prerenetapot, 베네토클락스 및 아자시티딘의 병용 요법의 결과에 매우 만족합니다. 이것은 심각한 충족되지 않은 의학적 필요성입니다. 환자 인구 만족. FDA는 최근 패스트 트랙 지정 (FTD) 및 고아 약물 지정 (ODD)을 부여 한 후, 이러한 데이터는 골수성 악성 종양의 치료에 eprenetapopt의 잠재력을 더욱 보여줍니다."

APR-426 분자 구조

급성 골수성 백혈병 (AML)은 성인 백혈병의 일반적인 모형이고 사람들 에서 가장 높은 부각이 60 세 이상입니다. 이 질병은 정상 혈액 세포의 생산을 손상시키는 비정상적이고 미숙한 백혈구 증식을 특징으로합니다. AML은 새로운 일 수 있습니다, 그것은 다른 혈액 시스템 질환의 진행에 이차 일 수있다, 또는 화학 요법 이나 방사선 요법에 의해 치료 다른 이전 악성에 의해 발생할 수 있습니다. 보조 AML의 예후는 새로운 AML보다 더 나쁩합니다. TP53 돌연변이는 가난한 전반적인 예후와 연관됩니다. 새로 진단된 AML 환자의 약 20%, 치료 관련 AML 환자의 30% 이상, 복잡한 karyotype를 가진 환자의 70-80%는 TP53 돌연변이가 있습니다.

p53 종양 억제유전자는 인간 종양의 약 50%를 차지하는 인간 종양에서 가장 흔한 돌연변이 유전자입니다. 이 돌연변이는 일반적으로 항암제 저항및 가난한 전반적인 생존과 연관되고, 암 처리에 있는 중요한 충족되지 않은 의학 필요를 나타냅니다.

eprenetapopt (APR-246)는 돌연변이 p53의 활성을 복원하고 세포사멸을 유도 할 수있는 작은 분자이다. eprenetapopt는 활성 화합물 메틸렌 quinuclidinone로 변환 될 수있는 프로 약물이다 (MQ), 이는 시스테인을 통해 돌연변이 p53에 결합하고 p53의 야생 형 형태와 기능을 복원 하는 마이클 수용체이다. eprenetapopt는 돌연변이 및 불활성화 p53 단백질을 재활성화하여 인간 암세포의 프로그램된 죽음을 유도하는 것으로 나타났습니다.

eprenetapopt 작업 메커니즘

eprenetapopt는 골수성 플라스틱 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 난소암을 포함하여 다양한 고형암 및 혈액 암에서 전임상 항종양 활성을 관찰했습니다. 또한, eprenetapopt는 전통적인 항암제(예: 화학요법)뿐만 아니라 새로운 메커니즘 기반 항암제 및 면역 종양학 검사점 억제제와 강력한 시너지 효과를 갖는 것으로 관찰되었다.

전임상 시험 외에도 1/2임상 프로젝트가 완료되었으며, 이는 Eprenetapopt가 TP53 유전자 돌연변이를 가진 혈액학적 악성 종양 및 고형 종양에서 좋은 안전, 생물학적 및 확인된 임상 반응을 가지고 있음을 확인했습니다. TP53 돌연변이 MDS의 1차 치료를 위해 AZA와 결합된 eprenetapopt의 주요 3상 임상 시험이 완료되었지만 완전한 완화율의 1차 통계적 종점에 도달하지 못했습니다. 현재 혈액학적 악성 종양 및 고형 종양 의 치료를 위한 eprenetapopt의 다른 임상 시험이 진행 중입니다.

미국에서는, FDA는 MDS의 처리를 위한 eprenetapopt 획기적인 약 지정 (BTD), 고아 약물 지정 (ODD), 및 빠른 경로 지정 (FTD)를 부여했습니다. 또한, FDA는 또한 AML의 치료를 위해 eprenetapopt ODD 및 FTD를 부여했다. 유럽에서는 유럽 의약품 기구 (EMA)는 MDS 및 AML 치료를위한 고아 약물 지정을 eprenetapopt에 부여했습니다.

Aprenetapopt 이외에, Aprea는 또한 TP53 돌연변이 암 세포 주에서 높은 경구 생체 이용률을 보여주는 소분자 p53 반응기의 새로운 세대인 APR-548 약물을 가지고 있으며, eprenetapopt에 비해 효능을 향상시켰습니다. 종양을 낳는 마우스에 경구 투여 후 생체 내에서 종양 성장의 억제를 효과적이고 보였다.