세포 연구: 차세대 고효율, 저독성 종양 제한 IL-15 전구약물 개발

세포 연구(Cell Research)는 생물 물리학 연구소(Institute of Biophysics), 중국 과학원(Chinese Academy of Sciences)의 연구원인 Peng Hua와 Fu Yangxin, a. 텍사스대학교 사우스웨스턴 메디컬센터 교수. 차세대 고효율, 저독성 종양 제한 IL-15 전구 약물의 연구 및 개발.

현재 대부분의 종양 면역 요법은 면역 억제 신호를 차단하거나 면역 자극 신호를 활성화하는 데 중점을 둡니다. 그러나 비종양 표적 분포로 인한 심각한 치료 관련 독성과 열악한 종양 조절은 면역 요법의 임상 적용을 제한합니다. IL-2는 T 세포와 NK 세포를 확장할 수 있는 다면발현성 사이토카인입니다. IL-2는 또한 면역 억제 T 세포(Regulatory T cells, Treg)를 활성화하고, 이펙터 T 세포 사멸(Activation induced cell death, AICD)을 유도하고, 혈관 내피 세포를 자극하여 심각한 부작용을 일으킬 수 있어 임상에 적용되지 않았습니다. IL-2와 비교하여 IL-15는 종양 치료에서 다음과 같은 장점이 있습니다. IL-15는 증가 Treg 세포를 확장하지 않습니다. IL-15는 혈관내피세포에 작용하여 전신적 부작용을 일으키지 않습니다. 따라서 IL-15는 현재 잠재적인 종양 면역요법 사이토카인입니다. 그러나 IL-15 수용체는 말초 조직에서 광범위하게 발현되며, IL-15 주사 투여는 독성 부작용을 일으키고 종양의 치료 효과를 제한할 수 있다. IL-15의 면역 조절 활성을 기반으로 연구원들은 처음으로 매우 효과적이고 독성이 낮은 항종양 전구약물인 pro-IL-15를 설계했습니다. 연구원들은 가역성을 위해 IL-15Rβ의 세포외 도메인을 IL-15의 N-말단에 금속 기질 프로테아제-14(종양 조직에서는 높게 발현되고 정상 조직에서는 낮게 발현됨)의 기질 폴리펩타이드를 통해 연결했다. IL-15의 활동을 차단합니다. Pro-IL-15는 활성의 방출을 피하고 독성을 유발하기 위해 주변부가 닫힌 상태입니다. 약물이 종양 조직에 들어갈 때 종양에서 고도로 발현된 메탈로프로테이나제-14는 연결 펩티드 세그먼트를 소화 및 절단하고 IL-15의 활성을 방출하고 항종양 면역 반응을 활성화합니다.

Pro-IL-15는 말초 NK 세포 및 T 세포의 활성화 및 확장을 차단하여 전신 독성을 감소시키지만 효과적인 항종양 능력은 유지합니다. Pro-IL-15의 항종양 효과는 CD8+ T 세포와 종양에 본질적으로 존재하는 효과기 분자 IFN-γ에 달려 있습니다. Pro-IL-15 치료는 종양 조직에서 줄기 세포 유사 TCF1+Tim-3-CD8+ T 세포를 크게 증가시키고 면역 관문 차단(ICB) 내성을 극복하는 데 도움이 됩니다. 또한"콜드" TUBO와 같은 면역 세포 침윤이 적은 종양 모델, 티로신 키나제 억제제(TKI) 표적 요법과 결합된 pro-IL-15는 상승적인 항종양 치료 효과를 생성하며, 이는 pro-IL-15가 표적 요법에 대한 내성을 극복하는 데 도움이 됨을 나타냅니다. 이 연구는 사이토카인의 임상적용에서 직면하는 큰 독성 및 부작용의 문제를 해결할 것이며, 면역관문 차단 치료 내성을 극복하고 표적 약물의 효능을 향상시키는 데 중요한 지침 의의를 갖는다.