암 연구 : 고지방 식단은 정상 간 세포의 종양을 유발할 수 있습니다

간세포 암종 (HCC)은 성인에서 가장 흔한 유형의 만성 간암이며 간경변 환자에서 가장 흔한 사망 원인입니다. 만성 간 염증 환경에서 발생하며 만성 바이러스 성 간염 감염 (B 형 또는 C 형 간염), 알코올 또는 독소 (예 : 아플라톡신)와 높은 상관 관계가 있습니다. 혈색소 침착증 및 α1- 항 트립신 결핍과 같은 특정 질병도 간세포 암종 발병 위험을 크게 증가시킬 수 있습니다. 비만, 당뇨병 및 관련 비 알코올성 지방 간염 (NASH)은 간세포 암종 (HCC)의 증가하는 위험 요소입니다.

이를 바탕으로 VIB-KU Leuven Cancer Biology Center의 세포 대사 및 대사 조절 연구실의 Sarah-Maria Fendt 교수는 팀이 질병이 발병하기 전에 간에서 고지방의 가용성으로 인한 대사 반응을 특성화하도록 이끌었습니다. . 단기간 고지방식이를받은 후, 다른 조건에서 건강한 쥐는 대조군식이를 한 쥐에 비해 간 포도당 섭취가 더 높았으며, 세린 및 피루 베이트 카르 복실 라제 활성에 대한 포도당의 기여도가 증가했습니다. 관련 연구 결과는" 지방이 형질 전환되지 않은 간 세포에서 포도당 대사를 유도하고 간 종양 형성을 촉진합니다"라는 제목으로 Cancer Research 저널에 온라인으로 게재되었습니다.

연구원들은 Irela 비만 생쥐와 Lysm-Cre 생쥐를 교배하여 비 기능적 골수 라인 IRE1α를 가진 생쥐를 만들었습니다. 2 일령 IRE1α-KO 마우스와 야생형 (WT) 마우스는 스트렙토 조 토신 (STZ)을 피하 주사하고 수컷 마우스는 처음에 고지방, 수 크로스 및 콜레스테롤 식단 (웨스턴 다이어트, WD)을 먹였습니다. . 4 주 ~ 21 주. 대조군 골수성 IRE1α-KO 및 야생형 마우스는 PBS 주사를 받고 일치하는 대조군식이를 공급 받았다. 이 마우스는 비만, 당뇨병, NASH 및 HCC에 대해 평가되었습니다. 간 대 식세포 집단은 유세포 분석 및 RNA 시퀀싱에 의해 FACS- 분리 된 대 식세포 하위 집단에 의해 평가되었습니다. 연구 결과에 따르면 STZ와 WD의 주사는 내당능 장애, 섬유증 및 HCC 형성을 동반 한 진행된 NASH로 이어졌습니다. WT 마우스와 비교하여 유사한 정도의 간 지방증 및 염증에도 불구하고 골수성 IRE1α-KOSTZ 마우스는 WD 수유 시작시 공복 혈당 수치가 낮았고, 내당능이 개선되었으며, WD 수유 17 주 후 약화되었습니다. WT 간 Kupffer 세포, 대 식세포 및 단핵구의 전사 체학 분석은 NASH-HCC의 발달 동안 이들 세포 아형의 표현형 변화를 드러냈다. 골수성 IRE1α 결핍이있는 생쥐에서 분리 된 간 쿠퍼 세포와 대 식세포는 면역계 활성화 및 대사 경로 (쿠퍼 세포에서만)에 관여하는 하향 조절 된 경로를 보인 반면, 세포 분열 및 대사에 관여하는 경로는 단핵구에서 상향 조절됩니다. 이러한 전사 차이는 NASH-HCC의 개발 중에 약화됩니다.

STZ와 WD의 주사는 내당능 장애, 섬유증 및 HCC 형성을 동반 한 진행된 NASH를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. WT 마우스와 비교하여 유사한 정도의 간 지방증 및 염증에도 불구하고 골수성 IRE1α-KOSTZ 마우스는 WD 수유 시작시 공복 혈당 수치가 낮았고, 내당능이 개선되었으며, WD 수유 17 주 후 약화되었습니다. WT 간 Kupffer 세포, 대 식세포 및 단핵구의 전사 체학 분석은 NASH-HCC의 발달 동안 이들 세포 아형의 표현형 변화를 드러냈다. 골수성 IRE1α가 결실 된 마우스에서 분리 된 간 쿠퍼 세포와 대 식세포는 면역계 활성화 및 대사 경로와 관련된 경로가 하향 조절됨 (Kupffer 세포에서만)되는 반면 세포 분열 및 대사 관련 경로는 단핵구에서 상향 조절됨을 보여줍니다.

추가 연구에 따르면 간 발암 물질에 노출 된 쥐의 대조군 식단과 비교하여 고지 방식이 간세포 암종 형성을 향상시킬 수 있습니다. 식이 배경과 관계없이 모든 쥐 종양에서 포도당 대사의 변화는 변형되지 않은 지방에 노출 된 쥐의 간에서 발견 된 것과 유사했습니다. 그러나 고지방 식단의 종양과 비 종양 고지방 식단의 간 조직에서는 특정 지질 유형이 증가합니다. 이러한 발견은 지방이 간세포 암종에서 발견되는 것과 유사한 형질 전환되지 않은 간 세포에서 포도당 매개 대사 변화를 유도 할 수 있음을 나타냅니다. 팔미 테이트 노출은 간세포와 간암 세포에서 활성 산소 종의 생성과 그에 따른 포도당 흡수 및 젖산 분비를 자극합니다.

연구진은 또한 HF / HS 식단을 고려할 때 L.G6pc-/-마우스의 85 %가 9 개월 후 여러 간 종양이 발생했으며이 중 70 %는 HCA로 분류 되었기 때문에 간암 발생이 매우 가속화되었음을 발견했습니다. %는 HCC로 분류되었습니다. 종양의 발달은 간암의 고도로 발현 된 악성 마커, 즉 알파-태아 단백질, 글리 피칸 3 및 β- 카테닌과 관련이 있습니다. 또한, L.G6pc-/-간은 종양 억제 인자의 손실을 나타냈다. 흥미롭게도 L.G6pc-/-지방증은 저 염증 상태로 나타나며 이는 야생형 간 에서처럼 분명하지 않습니다. 이것은 상피-간엽 전이 및 섬유증의 부족과 관련이있는 반면, HCA / HCC는 TGF-β1 증가가 없을 때 부분 상피-간엽 전이를 보여줍니다. HCA / HCC에서 해당 과정은 PK-M2의 명백한 발현, 미토콘드리아 OXPHOS의 감소 및 피루 베이트의 미토콘드리아로의 감소를 특징으로하여" Warburg-like" 표현형. 이러한 대사 변화는 L.G6pc-/-의 간 및 종양에서 항산화 방어 능력,자가 포식 및 만성 소포체 스트레스 감소로 이어집니다. 흥미롭게도자가 포식은 HCA / HCC에서 다시 활성화됩니다.