다케다 마리바비르, 미국 FDA에 의해 우선 순위 검토 수신

CMV는 β 헤르페스 바이러스 하위 패밀리의 DNA 바이러스이며, 종 특이성의 높은 수준을 갖는다. 인간은 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV)의 유일한 호스트입니다. CMV는 모든 연령대의 사람들을 감염시킬 수 있는 일반적인 바이러스입니다. 40의 나이에 의해, 성인의 반 이상은 CMV에 감염되었습니다, 대부분은 아무 현상 또는 표시도 없습니다. 그러나 면역력이 약화된 사람(장기 또는 줄기 세포 이식 수혜자 포함)에서 CMV 감염은 조직 침습적 질환으로 이어질 수 있고 궁극적으로 치명적일 수 있는 심각한 임상 합병증입니다. 기존 항 바이러스 치료는 CMV를 치료하는 데 사용할 수 있지만, 이러한 치료는 부작용 및 약물 내성으로 인해 응용 프로그램에서 제한 될 수 있습니다.

마리바비르는 구두로 생체 이용 가능한 항 세포메갈로바이러스(CMV) 화합물입니다. 현재 CMV 감염/질병을 가진 환자를 위한 이식 후 항바이러스 약물의 치료를 위해 고체 장기 이식(SOT) 또는 조혈 세포 이식(HCT)에 사용되는 3상 임상 개발에서 유일하게 하나이다. Maribavir는 UL97 단백질 키나아제와 천연 기판을 표적으로 하고 억제하는 유일한 CMV 항바이러스 약물입니다. 현재 CMV 관리는 독성 및 정황 통관관리를 포함한 어려운 절충과 관련이 있다. 승인된 경우, maribavir는 저항에 관계없이 이식 후 내화 CMV의 치료를 재정의할 가능성이 있습니다.

maribavir NDA는 중추적 인 단계 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) 임상시험을 기반으로하며, 그 주요 결과는 이식 및 세포 치료 (TCT) 컨퍼런스 2021에서 발표되었으며, 하위 그룹 분석 결과는 올해 2021 년 3 월에 발표되었습니다. 유럽 혈액 및 골수 이식 협회(EBMT)의 제47회 연례 회의에서 발표되었습니다. 주요 결과는 maribavir가 연구 결과의 1 차및 중요한 이차 종점에 도달하는 전통적인 항바이러스 치료 (IAT)에 비해 우수한 효험이 있다는 것을 보여줍니다. 또한, 마리바비르는 종래의 항바이러스 치료에 비해 치료 관련 독성이 낮다. 하위 그룹 분석의 결과는 전체 무작위 집단의 효능 결과를 지원합니다.

다케다의 부사장이자 마리바비르 글로벌 프로젝트 책임자인 오비 우메(Obi Umeh) MD는 "CMV는 이식 수혜자에서 가장 흔한 바이러스 감염 중 하나입니다. 현재 항바이러스 치료에 대한 옵션은 제한적이다. 의사는 바이러스 제거와 부작용 관리 사이에 주의해야합니다. 균형, 환자 치료 및 이식 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. FDA의 NDA 수용은 마리바비르 프로젝트가 앞으로 나아갈 수 있는 중요한 이정표입니다. 승인된 경우, maribavir는 이식 후 CMV 치료 환경을 바꿀 가능성이 있습니다."

maribavir

마리바비르 분자 구조

TAK-620-303 연구는 내화의 이식 수신자에서 수행되며, 약물 내성(R/R) 세포메갈로바이러스(CMV) 감염/질병, 및 항바이러스 약물 TAK-620(maribavir)이 연구중이다. ) 및 종래의 항바이러스제(조사관[IAT]에 의해 지정된 치료법, 다음 약물 중 하나 이상의 조합: 간시클로비르[간시클로비르], 발간시클로비르[valganciclovir], foscarnet [foscarnet], 서부 도포비르 [cidofovir])를 비교하였다. 연구의 1차 종점은 치료 8주(치료 기간 말)에 확인된 CMV 비혈증 클리어런스 비율이며, 주요 이차 종점은 CMV 클리어런스 속도와 증상 조절이 16주째유지이다.

전체 시험 인구에서 연구의 결과는 maribavir연구의 8 주에 CMV viremia 통관 속도의 관점에서 기존의 항 바이러스 치료보다 우수했다는 것을 보여주었다. 구체적으로: 연구의 여덟 번째 주에, 항 바이러스 치료를받은 이식 받는 사람 중, 약물 내성(R/R), CMV 질환/감염, CMV 비르혈증의 확인된 허가를 받은 환자의 비율, 마리바비르 치료 군(55.7%, n=131/235)은 종래의 치료군(23.9%, n=28/117)의 두 배 이상(23.9%, n=28/117)(조정된 차이[95%CI]: 32.82%p.82.82.82.p.82%..82%.82%..82%..82%.p<>

하위 그룹 분석의 데이터는 이식 받는 사람 중 기준선 검사에서 유전자형 내성 CMV 감염으로 확인된 것으로 나타났습니다. 연구 8주(치료 기간이 끝날 때)에 CMV 비혈증 허가를 받은 환자의 비율(치료 기간이 끝날 때), 마리바비르군(62.8%, 76/121)으로 치료된 환자 비율은 IAT 치료군(20.3%, 14/69)의 3배 이상(20.3%, 14/69)(조정된 차이[95%CI]: 44.1% [31.3]36.36)이었다.

이 연구에서는, maribavir로 취급된 이식 수령인은 전통적인 항바이러스 요법에서 일반적인 처리 관련 독성의 더 낮은 부각을 보여주었습니다. 구체적으로, maribavir로 치료된 이식 수혜자는 발간시클로비르/간시클로비르(1.7%[4/234] 대 25%[14/56]로 치료된 이식 수령인에 비해 치료 관련 호중구 감소증의 발병률이 낮았으며, 치료 관련 급성 신장 손상의 발생률은 더 낮습니다 (1.7%[4/234] vs 19.1[9/47]). 마리바비르 군및 종래의 치료군에서 어떤 수준의 치료중에서도 부작용(TEAE)의 발생률은 각각 97.4%(228/234)와 91.4%(106/116)였다. 마리바비르 군에서 가장 흔한 TEAEs는 이형성증(35.9%, 84/234), 메스꺼움(8.5%, 20/234), 구토(7.7%)였다. 연구약물의 중단을 주도한 마리바비르 군및 종래의 치료군에서 의술발생률은 각각 13.2%(31/234)와 31.9%(37/116)였다. 치료 관련 심각한 TEAEs (각 치료 그룹에서 1)로 인해 2 명의 사망자가 있었습니다.

Cytomegalovirus (CMV) 일반적으로 인간을 감염 하는 베타 헤르페스 바이러스; 성인 인구의 40%-100%는 이전 감염의 혈청학적 증거가 있습니다. CMV는 일반적으로 본문에 잠복 및 무증상이지만 면역 억제 중에 다시 활성화 될 수 있습니다. 손상된 면역 계통을 가진 개별은 조혈세포 이식 (HCT) 또는 고체 기관 이식 (SOT)와 같은 각종 이식과 관련되었던 면역 억제에이전트를 수신하는 환자를 포함하여 심각한 질병을 개발할 수 있습니다. 매년 추정된 200,000명의 성인 이식 중, CMV는 이식 수신자에 있는 일반적인 바이러스성 감염의 한개입니다. SOT 이식 수령인에 있는 추정된 부각은 16-56% 및 HCT 이식 수신자에 있는 부각은 30-70%입니다. 이식 수신자에서, CMV의 재활성화는 이식된 기관의 손실을 포함하여 심각한 결과로 이끌어 낼 수 있고, 극단적인 경우에, 치명적일 수 있습니다. 이식 후 CMV 감염의 치료를 위한 기존 치료법은 심각한 부작용을 나타내거나, 투여량 조정이 필요하거나, 바이러스 복제를 적절히 억제하지 못할 수 있다. 또한, 기존 치료법은 투여로 인한 입원을 요구하거나 연장할 수 있다.

Maribavir는 CMV의 UL97 단백질 키나아제를 억제하도록 표적으로 할 수 있는 벤지미다졸 뉴클레오시드라고 불리는 약물의 클래스에 속하며, 이로 인해 잠재적으로 CMV 복제의 여러 주요 과정에 영향을 미칠 수 있으며, 여기에는 바이러스 DNA 복제, 바이러스 유전자 발현, 캡슐화 및 성숙한 코팅을 포함하는 감염된 세포의 핵으로부터 쉘이 빠져나옵니다.

Maribavir는 현재 III 임상 개발 단계에서 CMV 감염을 동반하고 현재 표준 CMV 치료 약물에 대한 내성 또는 내화성 또는 내화성을 평가하는 경구 생체 이용 가능한 항바이러스 요법(SOT) 수혜자입니다. 현재, 마리바비르는 어떤 국가에서도 승인되지 않았습니다. 미국과 유럽 연합에서, maribavir는 고위험 환자 그룹에서 임상적으로 가혹한 CMV viremia의 처리 및 면역 손상한 환자에 있는 CMV 질병의 처리를 위해 고아 약물 지정 (ODD)를 부여되었습니다. 미국에서는, maribavir는 또한 이전 치료에 저항하거나 내화성인 CMV 감염을 취급하기 위하여 이식 수령인을 위한 획기적인 약 지정 (BTD)를 부여되었습니다. 중국에서 maribavir는 2020년 4월 임상 시험에 대한 묵시적 허가를 받았으며, 그 개발 징후는 CMV 감염 또는 질병의 치료를 위한 것입니다.