엘리 릴리 LOXO-305 는 공유 BTK 억제제와 CLL / SLL 환자의 치료에 강한 효능을 보여 주었다!

일라이 릴리(Eli Lilly)의 종양학 회사인 록소 종양학은 최근 미국 혈액학 학회(ASH)의 제62회 연례 회의에서 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 소세포 림프종의 치료를 위한 표적 항암제 LOXO-305를 발표했다. SLL) 글로벌 1/2 브루인 임상 시험의 최신 데이터. LOXO-305는 연구, 매우 선택적, 비 공공 가격, 브루톤의 티로신 키나아제 (BTK) 억제제입니다.

데이터는 이전에 BTK 억제제 처리를 수신한 CLL/SLL 환자에서, 전체 반응 비율 (ORR)이 62%,10개월 이상의 후속 환자에서, ORR은 84%로 증가하며, 이전 BTK에 관계없이 ORR은 억제제 철수 또는 BTK 돌연변이 상태의 이유와 일치한다. 유사한 ORR은 이전에 유효한 치료의 모든 모형을 수신한 환자에서 관찰되었습니다 (화학요법, 반대로 CD20 항체, BTK 억제제, BCL2 억제제, PI3Kδ 억제제). 그의 조건이 송금된 환자 중, 94%는 아직도 면제에 있고 아직도 취급되고 있습니다.

기념 슬론 케터링 암 센터의 CLL 프로그램 디렉터 인 앤서니 마토 (Anthony Mato)는 "ASH에 발표 된 데이터는 LOXO-305가 심하게 사전 치료 (심하게 사전 치료됨)가 있음을 밝혔습니다) 이전 치료법에 관계없이 CLL 및 SLL 환자의 격려적이고 일관된 안전성과 효과가 있으며, 이러한 치료법의 중단 이유 또는 돌연변이가 있는지 여부. 이전에 우리가 점점 새로운 치료가 필요함에 따라 이전에 공유 BTK 억제제 치료를받은 환자를 위해, LOXO-305는 우리가 더 복잡한 치료를 시도하기 전에 약물의 동일한 생물학적 클래스에서 환자를 치료하는 것을 계속할 수 있습니다."

록소 종양학의 최고 의료 책임자 인 David Hyman은 "LOXO-305 데이터는 계속해서 우리의 기대를 초과하고 있으며, 우리는 이러한 데이터가 CLL 및 SLL 환자에게 무엇을 의미하는지에 대해 매우 기쁘게 생각합니다. 이러한 새로운 데이터는 이 약물의 가역적 결합 모드, 높은 선택성 및 강력한 약리학이 B 세포 백혈병과 림프종에 대한 차별화된 치료 옵션을 제공한다는 우리의 정약을 더욱 확인합니다. 2021년에는 3단계 프로젝트를 시작할 수 있기를 기대합니다."

ASH 연례 회의에서 발표된 주요 데이터는 다음과 같습니다: 2020년 9월 27일 현재, 총 323명의 환자가 연구 결과에 등록되었습니다, 170 CLL/SLL 환자, 61맨틀 세포 림프종 (MCL) 환자, 및 26 개의 항만하이트 거 대 공 환자 (WM) 및 다른 B-세포 림프종을 가진 66 명의 환자. CLL/SLL 환자는 이전에 3개의 처리 선택권의 중앙값을 수신하고, 86%는 BTK 억제제 처리를 수신하고, 90%는 항 CD20 항체 처리를 수신하고, 82%는 화학요법을 수신하고, 34%는 정맥락락스 (BCL-2 억제 약) 처리를 수신하고, 21%는 PI3K 억제제를 수신하고, 6%는 전국 CAR T 처리를 수신하고, 2% 전국 CAR T 처리를 수신하고, 2% 수신했습니다.

투여량 에스컬레이션 단계의 약동적 분석은 투여량-비 노출이 하루 25 mg내지 300 mg의 전체 투여 범위 동안 일관성을 보였으며, 환자 대 환자 간 가변성이 낮은 것으로 나타났다. 전체 투약 간격 동안, 복용량 100 mg 이상 하루에 한 번 BTK IC90 대상 범위를 초과. 치료 반응은 첫 번째 투여량 수준에서 관찰되었다.

ASH에 대한 효능 데이터는 연구의 완화 평가를 기반으로합니다. 모든 투여량 수준에서 치료된 139명의 CLL/SLL 환자 중 88명은 69명의 부분 완화(PR), 림프구증(PR-L), 45가지 안정질환(SD), 1건(PD) 및 5례를 포함한 완화에 있었으며, 효능의 첫 번째 평가 전에 중단되었고, 5건은 효능의 첫 번째 평가 전에 중단되었다. 그 결과 전체 응답률(ORR)은 63%(95%CI: 55-71)였다.

ORR은 CLL/SLL 환자의 상이한 하위 군에서 일관되게, 포함: (1) 중 121 BTK 귀중한 효능을 가진 BTK 전처리 환자, ORR은 62% (95%CI: 53-71), 그 보다 더 긴 환자에 대 한 10 개월 동안 후속, ORR 상승 84% (21/25). 시간이 지남에 따라, 이러한 반응의 심화는 다른 BTK 억제제와 일치, 이는 LOXO-305의 전반적인 효능이 추가 후속으로 증가 계속 될 것임을 나타냅니다. (2) 질병 진행으로 인해 이전에 공유 BTK 억제제(67%[53/79])를 중단한 환자의 ORR은 독성 또는 기타 이유로 치료를 중단한 환자(52%[22/42])와 유사하였다. (3) BTK C481 돌연변이(71%[17/24])를 가진 환자의 ORR은 BTK C481 돌연변이(66%[43/65])가 없는 환자의 것과 유사하다. (4) ORR은 이전에 화학요법, 공유 BTK 억제제 및 BCL-2 억제제를 받은 환자에서 69%(27/39)였다. (5) ORR은 이전에 CLL/SLL 사용 가능한 치료법(화학요법, 공유 BTK 억제제, BCL-2 억제제, PI3K 억제제 포함)의 5가지 유형모두를 받은 환자에서 58%(7/12)였다. (6) 17p 삭제, TP53 돌연변이 또는 둘 다를 가진 28명의 환자 중, ORR은 79%(22/28)이었다.

데이터 차단 날짜 현재, CLL/SLL 환자의 88%는 여전히 LOXO-305 치료를 받고 있습니다. 효능을 평가할 수 있습니다. CLL/SLL 환자를 위한 중간 후속 시간은 6 달입니다. CLL/SLL을 완화한 88명의 환자 중 5명의 환자(4건 진행, 1례 PR 및 이식 중단을 선택)를 제외한 나머지 환자는 여전히 치료를 받고 있다. 가장 긴 후속 시간을 가진 면제 환자는 17.8 달에 처리를 계속했습니다.

회의의 보고서는 전체 등록 된 BRUIN 연구 인구에 대한 안전 데이터를 제공했다. 이 연구에 등록된 323명의 환자 중 가장 흔한 부작용은 피로(20%), 설사(17%), 타박상(13%)이었다. 또한, 일반적으로 BTK 억제제와 관련된 부작용의 두 가지 유형, 즉 심방 부정맥과 출혈, 각각 2 명의 환자와 1 명의 환자에서 발생했으며 연구자들은 LOXO-305와 관련이 없다고 믿었습니다. 투여중단, 약물 관련 부작용의 감소 및 영구 중단은 환자의 8%, 2.2%, 및 1.5%로 관찰되었다. 복용량 제한 독성 보고서 및 최대 허용 된 복용량 (MTD) 도달 하지 않은.

LOXO-305는 미국 종양학 정밀 의약품 개발 회사인 록소 종양학에 의해 발견되었으며, 엘리 릴리는 올해 1월 초에 80억 달러에 인수했습니다. LOXO-305는 연구, 매우 선택적, 비 공유 브루톤의 티로신 키나아제 (BTK) 억제제입니다. BTK는 B 세포 항원 수용체 신호 경로에서 중요한 역할을 하며 정상 백혈구(B 세포) 및 악성 B 세포의 개발, 활성화 및 생존에 필요하다. BTK는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 월덴스트롬 매크로글로부린미아, 맨틀 세포 림프종(MCL) 및 한계 영역 림프종(MZL)을 포함하여 많은 B 세포 백혈병 및 림프종에서 발견되는 효과적인 분자 표적이다.

현재 사용 가능한 BTK 억제제는 BTK를 돌이킬 수 없이 억제하고, 이들 치료법의 장기 효능은 획득된 저항에 의해 제한되며, 가장 일반적으로 BTK C481 돌연변이및 다른 세포 표적의 비표적 억제로 인한 편협을 통해 서있다. LOXO-305는 C481 획득 저항 돌연변이의 존재 에서 활성을 유지하면서, 동성 및 비 동성 BTK 억제제의 개발에 관여하는 다른 비 표적 키나아제를 피하면서 BTK에 가역적으로 결합하도록 설계되었습니다.

이전에 발표된 3상 MCL 임상시험 외에도 록소 종양학은 BTK로 전처리된 CLL/SLL 환자를 대상으로 2개의 글로벌 무작위 3상 임상 시험(BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322)을 개시할 준비를 하고 있으며, LOXO-305를 단일 약물 치료 및 다른 약물과의 병용 요법으로 탐구하고 있습니다. 또한 록소 종양학은 2021년 하반기에 LOXO-305와 세계 최초 승인BTK 억제제 임브루비카(Imbruvica)와 비교하여 글로벌 무작위 상두선 우월성 3상 연구를 시작할 계획입니다.이브루티니브)CLL/SLL에 대한 일선 치료제로