Zai Lab / Cullinan Oncology가 독점 승인을 받았습니다. 차세대 EGFR 억제제 CLN-081이 중국에 소개되었습니다!

Zai Lab과 Cullinan Oncology는 최근 중화권 (중국 본토, 홍콩, 마카오 및 대만 포함)에서 CLN-081의 개발, 생산 및 상용화를 촉진하기 위해 독점 라이선스 협력에 도달했다고 발표했습니다. Cullinan Oncology는 미국에 본사를 둔 바이오 제약 회사로, 암 환자를위한 변형 가능성이있는 종양 표적 요법 및 면역 종양 요법의 다양한 파이프 라인 개발에 주력하고 있습니다.

CLN-081 (이전 TAS6417)은 EGFR 돌연변이를 발현하는 세포를 선택적으로 표적화 할 수있는 차세대 비가 역적 EGFR 억제제 인 경구 용 소분자 티로신 키나제 억제제 (TKI)입니다. 1 / 2a 상 용량 증량 및 확장 연구 (NCT04036682)가 현재 진행 중이며 현재 백금 함유 화학 요법 또는 다른 승인 된 표준 요법으로 치료받은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 (Ex20ins) 돌연변이를 진행 중입니다. 세포 폐암 (NSCLC), 다른 용량의 CLN-081 (경구로 하루에 두 번)을 평가했습니다.

현재 EGFR Ex20ins 돌연변이가있는 NSCLC 환자의 경우 전 세계적으로 승인 된 치료 옵션이 없습니다. 이 분야에서 가장 빠른 발전은 Johnson&입니다. Johnson'의 이중 특이성 항체 amivantamab은 이달 초와 말에 이미 미국과 유럽 연합에서 마케팅 신청서를 제출했습니다. 초점을 맞출 다른 영역으로는 포지 오티 닙 (Pozitinib, Luye Pharma는 중국 권 보유)과 TAK-788 (모보 서티 닙, Takeda)이 있으며, 후자는" Breakthrough Therapy Drug" State Drug Administration Variety GG의 CDE (Center for Drug Evaluation) quot; 과거에 적어도 하나의 전신 화학 요법을받은 EGFR Ex20ins를 가진 국소 진행성 또는 전이성 비소 세포 성 폐암 (NSCLC) 환자의 치료를 위해.

CLN-081 화학 구조 (사진 출처 : medchemexpress.com)

계약 조건에 따라 Cullinan Oncology의 자회사 인 Cullinan Pearl은 미화 2,000 만 달러의 선급금을 받게되며 최대 미화 2 억 1100 만 달러의 개발, 규제 및 판매 기반 마일스톤 지불을받을 수 있습니다. 또한 Zai Lab은 중화권에서 CLN-081'의 연간 순 매출액을 기준으로 Cullinan에 로열티를 지급 할 예정입니다. Zai Lab은 중화권에서 CLN-081을 개발, 제조 및 상용화 할 수있는 독점권을 얻게됩니다.

Zai Lab의 설립자이자 회장 겸 CEO 인 Du Ying 박사는“이번에 Cullinan과 협력하고있는이 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 (Ex20ins) 표적 약물은 동급 최강의 약물이 될 가능성이 있습니다. Ding Medicine의 기존 폐암 제품 파이프 라인은이 질병 분야에서 우리의 배치를 더욱 강화하는 시너지 효과를 형성합니다. 중국은 폐암 EGFR 돌연변이율이 가장 높은 지역 중 하나이며 Ex20ins 돌연변이 비소 세포 폐암에 대한 미충족 수요가 여전히 많습니다. Zai Lab은 Cullinan과 긴밀히 협력하여 조만간이 환자들에게 새로운 희망을 가져다 줄 것으로 기대합니다. 가능한 한."

Cullinan Oncology의 CEO 인 Owen Hughes는 다음과 같이 말했습니다 :" Zai Lab은 중화권에서 임상 개발 및 상용화에있어 가장 이상적인 파트너입니다. 우리는 CLN-081을 개발하기 위해 그들과 협력하게 된 것을 매우 기쁘게 생각합니다. 시판 된 EGFR 억제제는 없습니다. 엑손 20의 삽입 돌연변이 문제를 완전히 해결할 수 있습니다. 기존 효능 및 안전성 데이터를 보유한 CLN-081은 이러한 돌연변이 환자의 치료에 대한 충족되지 않은 엄청난 요구를 충족시킬 수 있다고 믿습니다. 우리는 가능한 한 빨리 중국에서 CLN-081의 개발을 시작하기 위해 Zai Lab Cooperation과 만나기를 기대합니다."

현재 EGFR 돌연변이를 표적으로하는 TKI가 개발되고 승인되었지만 이러한 TKI는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 (Ex20ins)에 대해 대체로 효과가 없습니다. EGFR Ex20ins를 사용한 진행성 NSCLC 환자의 전체 생존 중앙값 (mOS)은 약 9 개월입니다. 대조적으로, 민감한 돌연변이 (예 : Ex19del, L858R)가있는 진행성 NSCLC 환자는 약 40 개월의 mOS를 가지고 있습니다. 따라서 WT 기반 독성을 감소시켜 효능을 극대화하고 치료 창을 강화하기 위해 야생형 (WT) EGFR에 영향을주지 않고 Ex20ins 돌연변이를 표적으로하는 새로운 EGFR-TKI의 개발이 시급하다.

CLN-081은 Ex20ins 돌연변이에 대한 활성을 가진 새로운 유형의 경구 용 EGFR 억제제입니다. 이 약물은 WT-EGFR보다 더 높은 선택성을 가진 강력한 Ex20ins 돌연변이 억제제로, 임상 치료 창이 대부분의 승인 / 개발중인 EGFR-TKI보다 더 넓을 수 있음을 나타냅니다.

올해 9 월 ESMO Virtual Conference에서 발표 된 첫 번째 인간, Phase 1 / 2a 임상 시험의 중간 결과 ((자세한 내용을 보려면 클릭 : EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)을 사용하는 NSCLC에서 CLN-081의 예비 안전성 및 활성)) 데이터 컷오프 (2020 년 9 월 1 일) 현재 1 상 용량 증량 연구에서 22 명의 환자 데이터를 포함하여 용량 범위는 30-150mg이며 하루에 두 번 경구 투여됩니다. 데이터는 CLN-081이 허용되는 안전성을 보여줍니다. 용량 제한 독성 (DLT) 없음, 등급 3 이상의 약물 관련 이상 반응 없음. 가장 흔한 약물 관련 이상 반응은 피부 발진 및 건성 피부였으며, 등급 1 약물 관련 설사 1 예만 관찰되었습니다.

이 치료 된 EGFR Ex20ins NSCLC 환자 그룹 (환자의 80 % 이상이 면역 종양 요법 및 표적 요법을 포함한 2 개 이상의 전신 치료 옵션을 받았음)에서 여러 용량 수준에서 인상적인 결과가 관찰되었습니다. 초기 용량 수준 30mg을 포함하여 예비 항 종양 활성을 장려합니다. 치료를받은 22 명의 환자 중 17 명의 환자가 데이터 컷오프 시점에 객관적인 반응을 평가할 수 있었고 5 명의 환자는 아직 초기 스캔 시간에 도달하지 않았습니다. 평가 가능한 반응을 보인 17 명의 환자 중 6 명은 객관적인 관해를 경험했으며 (전체 관해율 ORR = 35 %), 그중 2 명은 부분 관해 (PR)를 확인했고, 3 명은 아직 확인 스캔 시간에 도달하지 않은 부분 관해를 보였으며, 1 미확인 부분 구제. 나머지 11 명의 환자는 안정된 질환이있는 모든 환자 (질병 조절 률 DCR = 65 %)에서 효능을 평가할 수 있으며, 표적 병변의 범위는 +3 % -21 %. 이 11 명 중 9 명은 데이터 컷오프 시점에 안정된 상태였다.

특히 이전에 poziotinib 및 / 또는 TAK-788 (mobocertinib)을받은 4 명의 환자 중 2 명은 부분 관해를 달성했습니다 (PR, 확인 된 1 명, 확인되지 않은 1 명)이 2 명의 환자가 치료를받는 중앙 시간은 5였습니다. 개월 (범위 : 3-8 개월).

Poziotinib (Poziotinib) 화학 구조 (사진 출처 : selleck.cn)

Poziotinib은 Hanmei Pharmaceutical에서 개발 한 pan-HER tyrosine kinase 억제제로 EGFR Ex20ins를 강력하게 억제 할 수 있습니다. Luye Pharma는 중국 시장에 대한 권리를 가지고 있습니다.

TAK-788 (mobocertinib)은 EGFR 및 HER2 엑손 20 삽입 돌연변이를 표적으로하는 Takeda가 개발 한 차세대 강력하고 선택적인 소분자 TKI입니다. TAK-788 (mobocertinib)은 올해 4 월 미국 FDA로부터 BTD (Breakthrough Drug Designation)를 받았으며 NMPA (National Medical Products Administration)의 "Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE)"에 포함되었습니다. ”를 발표했습니다. 치료 약물" 과거에 적어도 한 번의 전신 화학 요법을받은 EGFR Ex20ins로 국소 진행성 또는 전이성 비소 세포 성 폐암 (NSCLC) 환자를 치료하는 데 사용됩니다.

mobocertinib의 화학 구조 (사진 출처 : medchemexpress.cn)

현재 전 세계적으로 이러한 특정 유형의 NSCLC에 대해 승인 된 치료 계획이 없습니다. 1/2 상 임상 시험에서 TAK-788 (모보 세르 티닙, 160mg, 하루에 한 번 경구)은 EGFR Ex20ins 돌연변이를 보유하고 이전에 전신 화학 요법을받은 종양이있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 치료하는 데 강력한 효능을 보였습니다. 자유 생존율 (PFS)은 7.3 개월이었고 전체 반응률 (ORR)은 43 % (n=12 / 28)였습니다. 이 연구에서 TAK-788 (모보 세르 티닙)의 안전성은 통제 할 수 있었고 (n=72), 가장 흔한 치료 관련 부작용은 설사 (85 %), 메스꺼움 (43 %), 발진 (36 %), 그리고 구토 (29 %)) 식욕 감소 (25 %).

또한 이달 초와 이달 말에는 Johnson& Johnson은 백금 함유 화학 요법 실패 후 질병 진행 및 EGFR 운반 치료를 위해 이중 특이 적 항체 amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372)를 미국 FDA 및 EU EMA에 제출했습니다. Ex20ins 돌연변이가있는 전이성 NSCLC 환자. 이것은 EGFR Ex20ins 돌연변이가있는 NSCLC 환자의 치료를 위해 유럽 연합과 미국이 제출 한 최초의 규제 신청입니다. 승인되면 amivantamab은 EGFR Ex20ins 돌연변이 NSCLC를 특이 적으로 표적으로하는 첫 번째 치료제가 될 것입니다.

아미 반 타맙 작용 기전

올해 3 월 아미 반 타맙은 미국 FDA로부터 BTD (Breakthrough Drug Designation)도 승인 받았습니다. 1 상 CHRYSALIS 연구 (NCT02609776)의 데이터에 따르면 EGFR Ex20ins 돌연변이가있는 진행된 NSCLC 환자에서 amivantamab 치료는 지속적인 관해를 나타 냈습니다. (1) 평가 가능한 모든 환자 중에서 전체 반응률 (ORR)은 36 %였습니다 반응 (DOR)은 10 개월이고 임상 적 이익률 (≥ 부분 반응 [PR] + 질환 안정성 ≥12 주)은 67 %입니다. (2) 이전에 백금 함유 화학 요법을받은 평가 가능한 환자 중 ORR은 41 %, 중앙값 DOR은 7 개월, 임상 적 이익률은 72 %였습니다.