아스트라제네카 2세대 PARP 억제제 AZD5305 임상 적용

CDE 공식 홈페이지는 7월 6일 아스트라제네카& #39;의 2세대 PARP(고선택성 PARP1) 억제제 AZD5305의 임상적용이 국가식품의약국(FDA)에 승인됐다고 밝혔다.

올라파립은 2014년 BRCA 변이(BRCAm) 난소암 치료제로 승인된 이후 다양한 PARP 억제제가 개발돼 광범위한 성공을 거뒀다. 그러나 약물의 부작용으로 인해 화학 요법 약물과 함께 사용할 수 있는 능력이 제한됩니다.

대부분의 1세대 PARP 억제제는 PARP1-DNA 포획 개념이 발견되기 전에 개발 및 최적화되었으며, 이는 PARP 억제제가 BRCAm 세포에 합성 치사 효과를 발휘하는 메커니즘입니다. 또한, 1세대 PARP 억제제는 PARP 계열에서 선택적으로 최적화되지 않아 탄키라제 억제로 인한 장 독성이나 PARP2 억제로 인한 혈액 독성 등 바람직하지 않은 부작용이 발생할 수 있다.

따라서 연구자들은 동급 최강의 2세대 PARP 억제제, 즉 PARP 계열의 다른 16개 구성원 중 PARP1에 대한 선택성이 높고 PARP1-DNA 트랩에도 매우 효과적인 방법을 찾기 시작했습니다.

PARP1과 PARP2의 아미노산 서열은 매우 유사하며, 니코틴아미드 결합 부위 주변의 잔기는 대부분 동일하다. 그러나 니코틴아미드 결합 포켓의 조절제로서 나선 도메인에는 몇 가지 주요 잔기 차이가 있습니다. 이를 바탕으로 아스트라제네카는 주성분 AZ4554를 획득했고, 구조적 최적화를 통해 후보약물 AZD5305를 획득했다.

아스트라제네카는 2021년 AACR 연례회의에서 AZD5305의 전임상 데이터를 발표했다. AZD5305 단일 제제는 선택된 BRCAm 이종이식편 및 PDX 생체내 모델에서 매우 효과적이고 지속적인 항종양 활성을 나타냈다.