아스트라제네카 코셀루고 (셀루메티닙)는 유럽 연합 (EU)에서 승인되고 미국에 상장될 예정입니다!

아스트라제네카는 최근 유럽의약품청(EMA) 인간용 의약품 위원회(CHMP)가 표적 항암제 코셀루고(selumetinib)를 조건부로 승인해야 한다는 긍정적인 검토를 발표했다고 발표했다. 신경섬유종증 제1형(NF1)을 가진 소아 환자에서 증상, 절제할 수 없는 플렉시폼 신경섬유종(PN)의 치료를 위한 새로운 유형의 경구 키나아제 억제제. 이제 CHMP의 의견은 검토를 위해 유럽 위원회 (EC)에 제출될 것이며, 향후 2 개월 안에 최종 검토 결정을 내릴 것으로 예상됩니다. 승인되면, Koselugo는 유럽에서 NF1을 치료하는 최초의 약물이 될 것입니다.

NF1은 신경계의 쇠약해지는 유전 질환으로, 3,000명당 한 사례의 글로벌 발생률을 기록합니다. NF1 환자의 30-50%에서 종양은 손상, 기도 기능 장애, 시각 장애, 방광/장 기능 장애와 같은 임상 문제를 일으킬 수 있는 신경 칼집(플렉시폼 신경섬유종[PN1])에서 발생합니다.

2020년 4월, Koselugo는 NF1 관련 증상, 작동 할 수없는 플렉시폼 신경 섬유증 (PN)의 치료를 위해 미국 FDA의 승인을 받았습니다≥2 세 소아 환자. 그것은 Koselugo NF1의 치료에 대 한 미국 FDA에 의해 승인 된 첫 번째 약물 언급 가치가 있다. 이전에는 코살루고가 NF1 치료를 위해 고아 약물 지정(ODD) 및 획기적인 약물 지정(BTD)을 부여받았다. 코셀루고는 키나아제 억제제로 종양 세포의 성장을 방지하기 위해 주요 효소를 통해 작용할 수 있음을 의미합니다.

CHMP의 긍정적 인 검토 의견은 단계 II 스프린트 지층 1 시험의 결과를 기반으로합니다. 이것은 국립 암 연구소 (NCI) 암 치료 평가 프로젝트 (CTEP)에 의해 후원하는 예심입니다. 관련 결과는 최고 국제 의학 전표 "의학의 뉴잉글랜드 전표"(NEJM)에서 간행되었습니다, 참조: 작동 할 수없는 플렉시폼을 가진 아이들에 셀루메티닙.

데이터에 따르면 Koselugo (구두로 하루에 두 번) 단독 요법은 환자에게 중요한 임상 적 이점을 가지고 있습니다 : 종양 크기를 지속적으로 줄이고 통증을 완화하며 일상 기능 및 전반적인 건강 관련 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 본 예심에서는, Koselugo 처리의 객관적인 반응 비율 (ORR)는 66%, 50명의 환자 중 33명이 부분적인 반응을 확인했습니다. ORR은 종양 부피의 감소로 정의되며 적어도 20%까지 정의된다.

NF1은 쇠약하고, 진보적이며, 종종 변태되는 희귀 질환입니다. 이 질병은 일반적으로 생활에서 일찌기 시작하고 특정 유전자에 있는 돌연변이 또는 결함에 기인합니다. NF1은 일반적으로 유아기에 진단됩니다. NF1은 피부 색 (색소 침착), 신경 및 뼈 손상, 그리고 평생 양성 종양이 발생할 위험이 있는 3,000명의 아기 중 약 1명이 존재합니다. NF1 환자의 30%-50%는 하나 이상의 플렉시폼 신경섬유증(PN)을 가지고 있습니다. PN의 주요 치료법은 외과 적 절제술입니다. 불행히도, 이러한 종양의 위치 또는 부피로 인해 많은 환자가 수술에 적합하지 않습니다. 또한 NP는 일반적으로 최적의 수술 절제술 후 재발하므로 충족되지 않은 의료 적 요구의 중요한 영역을 나타냅니다.

SPRINT Stratum 1 예심은 50명의 소아 환자 (평균 나이 10.2 년, 범위: 3.5-17.4)를 등록했습니다, 이 아이들은 NF1및 작동하지 않는 PN (불완전한 절제술로 정의되었지만 환자 PN에 심각한 위험을 제기하지 않을 것입니다)를 가졌습니다. 가장 흔한 신경섬유종 관련 증상은 손상(44건), 운동 장애(33건), 통증(26건)이다. 시험에서, 환자는 조건이 악화되거나 받아들일 수 없는 불리한 반응이 발생할 때까지 Koselugo의 구두 로 25 mg/m2 (승인된 추천한 복용량)를 하루에 두 번 취했습니다. 재판 중 환자의 종양 부피 변화 및 종양 관련 질환 증상을 일상적으로 평가하였고, 전체 반응률(ORR)이 3-6개월 만에 MRI에 의해 확인된 완전 또는 부분 반응으로 정의되었다(PN 종양 부피 감소 ≥ 20%) 환자의 비율.

NEJM에 간행된 데이터는 2019년 3월 29일 현재, 50명의 환자 중 35명이 사면을 확인했으며, 즉 하루에 두 번 코젤루고 경구 단독요법의 전체 면제율(ORR)은 70%(n=35) /50이며, 모든 환자는 부분적인 면제(PR)를 가지고 있음을 보여준다. 35명의 환자 중, 28명(80%) 지속적인 완화(1년 ≥ 완화 기간)를 보였다.

또한, 임상시험은 또한 PN 관련 결함, 증상 및 기능 장애의 변화를 포함하여 환자의 다른 임상 결과에 대한 Koselugo의 영향을 평가했습니다. 각 PN 관련 이환율(예: 결점, 통증, 근력 및 이동성 문제, 기도 압축, 시각 장애 및 방광 또는 장 기능 장애)을 평가하는 환자의 샘플 크기는 작지만, PN 관련 결함, 증상 및 기능 치료 중 손상도 개선된 것으로 나타났다.

구체적으로: 1년간의 치료 후, 환자가 보고한 종양 통증 강도 점수는 평균 2점까지 떨어졌으며, 이는 임상적으로 유의한 개선으로 여겨진다. 또한, 어린이와 부모가 보고한 일일 기능(각각 38%,50%),및 전반적인 건강 관련 삶의 질(각각 48%,58%)과 강도 기능(56%)이 보고됨 및 동작 범위(38%) 그 결과, 임상적으로 유의한 개선도 관찰되었다.

후속 3년 동안, 코살루고 치료군에서 의병 무진행 생존율은 84%였으며, 질병 자연사 대조군의 15%에 불과했다. 재판 기간 동안, 5명의 환자는 Koselugo와 관련되었던 가능한 독성 효력 때문에 처리를 중단하고, 6명의 환자의 상태가 악화되었습니다. 가장 흔한 독성 반응은 메스꺼움, 구토, 설사, 크레아틴 인스포키나아제 수치의 무증상 증가, 여드름과 같은 발진 및 파로니키아입니다.

코셀루고의 활성 의약품 성분 셀루메티닙의 분자 구조 (사진 출처: chemicalbook.com)

코셀루고의 활성 제약 성분은 구경, 강력하고 선택적 MEK1/2 키나아제 억제제인 셀루메티닙입니다. NF1 유전자는 RAS/MAPK 통로를 부정적으로 조절하고 세포 성장, 분화 및 생존을 제어하는 데 도움이 되는 신경섬유민(neurofibromin)을 인코딩합니다. NF1 유전자에 있는 돌연변이는 세포가 증가하고 분할하고, 통제되지 않는 방식으로 복제하는 원인이 될 수 있는 RAS/RAF/MEK/ERK 신호 통로의 난독증으로 이끌어 낼 수 있고, 종양 성장으로 이끌어 낼 수 있습니다. Selumetinib 잠재적으로이 경로에서 MEK 효소를 억제 하 여 종양 성장을 억제. 현재, selumetinib는 단 하나 에이전트 치료로 평가되고 임상 연구에서 종양의 다중 모형을 취급하기 위하여 그밖 치료와 결합되고 있습니다.

셀루메티닙은 어레이 바이오파마에 의해 발견되었으며, 아스트라제네카는 2003년에 이 화합물에 대한 전 세계독점권을 승인했습니다. 2018년 7월, 아스트라제네카와 머크는 셀루메티닙과 PARP 억제제 린파르자를 글로벌 규모로 공동 개발하고 상용화하기 위해 종양학 전략적 협력에 도달했습니다. 현재, 두 당사자는 작동 할 수없는 NF1 관련 플렉시폼 신경 섬유종 (PN)을 가진 소아 환자에서 셀루메티닙의 잠재적 인 이점을 탐구하기 위해 단계 I / II 임상 연구 스프린트를 실시하고 있습니다.