2-[[2-에톡시-4-(4-하이드록시-1-파이프리딘)페닐]아미노]-5,11디하이드로-5,11디메틸-6H-피리미도[4,5-b][1,4]벤조디아제핀-6-1 CAS 1234480-50-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-20-2

제품 설명

제품 이름: 2-[2-에톡시-4-(4-하이드록시-1-파이프리딘)[페닐]아미노]-5,11 디하이드로-5,11 디메틸-6H-피리미도[4,5-b][1,4]벤조디아아제핀-6-1 CAS NO:1234-50

 

 

동의어:

XMD 8-92 (무료 베이스);

6H-Pyrimido[4,5-b][1,4]벤조디아제핀-6-1,2-[[2-에톡시-4-(4-하이드록시-1-파이프리딘)phenyl]아미노]-5,11 디하이드로-5,11-디메틸;;

 

 

화학 적 및 물리적 특성

외관 : 흰색에서 오프 화이트 파우더

분석 :≥98.0%

밀도: 1.3 g/cm3

끓는 점 : 760 mmHg에서 741.8 ° C

플래시 포인트:402.4°C

 

 

시험관 내   

XMD8-92는 80nM의 측정된 해리상수(Kd)로 BMK1을 향한 가장 큰 친화력을 나타내고, DCAMKL2, TNK1 및 PLK4는 각각 190, 890 및 600 nM의 Kd를 전시합니다. XMD8-92는 KiNativ 방법을 사용하여 HeLa 세포 용해물의 모든 검출 가능한 키나아제에 대해 프로파일화되며 가장 강력한 오프 타겟인 TNK1(IC50=10 μM) 및 ACK1(일명 TNK2, IC50=18)보다 1.5μM의 IC50을 가진 BMK1에 대해 약 10배 더 선택적인 것으로 나타났다. 다른 약한 오프 타겟으로는 RSK1 및 RSK2의 키나아제 도메인 2, PIK4A 및 PIK4B 및 FAK가 포함됩니다. 특히 MEK5는 XMD8-92에 의해 최대 50μM[1]까지 크게 억제되지 않습니다. XMD8-92는 HeLa 세포 용해제에서 검출 가능한 모든 키나아제에 대한 KiNativ 방법뿐만 아니라 402 키나아제에 대한 시험관 내 ATP 사이트 경쟁 결합 분석에서 BMK1에 높은 선택성을 나타낸다. XMD8-92 블록 Ic50의 IC50을 가진 BMK1의 활성화를 차단하고, 5 μM의 농도로, XMD8-92는 EGF에 의한 ERK1/2 활성화에 대한 억제 효과가 없다[2].

 

인 비보    

XMD8-92는 생체 내 종양 성장을 95%까지 크게 억제한다. XMD8-92의 약동학은 단일 정맥 또는 경구 복용량주어진 Sprague-Dawley 쥐에서 평가됩니다. XMD8-92는 26mL/min/kg의 2.0시간 반감기 허가를 받은 것으로 나타났다. XMD8-92는 3.4 L/kg의 분포의 계산된 부피와 중간 조직 분포를 갖는다. XMD8-92는 흡수 된 용량의 69 %와 높은 경구 생체 이용률을 갖는다. 단일 경구 투여 후 2 mg/kg, 약 500 nM의 최대 플라즈마 농도30 분으로 관찰, 와 함께 34 nM 남아 8 시간 사후 복용량. 내성 실험에서, 약물의 높은 혈장 농도 (약 10 μM 50 mg/kg의 IP 도징 다음)는 14 일 동안 유지된다. XMD8-92는 잘 용납되는 것처럼 보이며 쥐는 고통의 흔적없이 건강하게 나타났습니다. XMD8-92 처리된 마우스에서 혈관 부성은 관찰되지 않는다[1]. 면역능력과 면역절핍성 마우스 모두에서 XMD8-92 치료는 폐와 자궁 경부 이종이이식 종양의 성장을 각각 95%까지 차단하였다. 폐 및 자궁 경부 이노이식 종양 모델에서 XMD8-92의 이 현저한 항종양 효과는 PML 억제-유도 p21 체크포인트 단백질을 통해 종양 세포 증식을 억제하고 종양 관련 혈관신생에 대한 BMK1의 기여를 차단함으로써 XMD8-92의 용량에 기인한다. 게다가, 마우스에서 BMK1 녹아웃 (KO)은 BMK1 단백질의 완전하고 돌이킬 수없는 제거로 이어지며, 마우스에서 XMD8-92 치료는 BMK1의 활성을 억제하는 반면, 이는 가역적이다. 둘째, BMK1 KO 마우스에서 관찰되는 혈관부동 불안정성은 BMK1의 C-말단 비키나제 도메인의 부족으로 인해 발생될 수 있으며, 이는 여전히 XMD8-92 치료 중에 존재하고 있다[2].

 

키나세 분석 

XMD8-92의 KiNativ 프로파일링은 ATP와 ADP 아실포스페이트 데티오비오틴과 함께 다음과 같은 수정을 수행한다. HeLa 세포 용액(5 mg/mL 총 단백질)은 ATP 또는 ADP acylphosphate 프로브(5M 최종 프로브 농도)를 첨가하기 전 15분 동안 XMD8-92의 존재시 50 μM, 10μM, 2 μM, 0.8 μM 및 0 μM의 존재에 배양된다. 모든 반응은 중복으로 수행됩니다. 프로브 반응은 10분 동안 진행되었고, 반응은 요소의 첨가에 의해 중지되고 MS 분석을 위해 처리되었다. 샘플은 HLa 세포 용해물에서 검출될 수 있는 모든 키나제 펩타이드 프로브 컨쥬게이트로부터 MS/MS 스펙트럼을 수집하도록 설계된 시간 분할된 "대상 목록"을 사용하여 선형 이온 트랩 질량 분광계에서 LC-MS/MS에 의해 분석됩니다. 이 대상 목록은 HeLa lysates의 사전 철저한 분석에 의해 생성되고 검증됩니다. 각 키나아제 펩타이드-프로브 컨쥬게이트에 대해 최대 4개의 특징적인 단편 이온이 각 키나아제에 대한 신호를 추출하는 데 사용되며, 제어(처리되지 않은) 용액을 조절하기 위해 처리된 억제제의 비교는 각 지점에서 %억제의 정확한 측정을 허용한다. 이 표적 질량 분석 접근법의 세부 사항을 설명하는 원고가 준비 중입니다[1].

 

동물 관리자

마우스[1] 5×105 HeLa 세포는 DMEM에서 재중단되고 6주 된 Nod/Scid 마우스의 오른쪽 측면으로 피하 주사(일 0). 둘째 날(1일)에 종양세포 주입 후, 마우스는 2군(6마리, XMD8-92, 1-28일, 18마리, 대조군)으로 무작위화된다. XMD8-92 (1-28 일) 그룹은 XMD8-92의 용량으로 치료50 mg/kg 하루에 두 번 회회적으로 치료된다. 대조군은 제어로서 캐리어 용액의 일일 주사를 받습니다. 7일, 대조군은 2군(6마리, XMD8-92, 7-28일, 12마리의 동물, 대조군)으로 무작위화된다. 그리고 14일에, 나머지 대조군은 2군(6마리, XMD8-92, 14-28일 및 6마리의 동물, 대조군)으로 무작위화된다. XMD8-92(7-28일) 및 XMD8-92(14-28일) 군에서 XMD8-92로 치료하는 것은 각각 7일과 14일에 시작된다. 종양 크기는 캘리퍼를 사용하여 측정되고 종양 부피가 결정됩니다[1].

 

참조:

[1]. 양Q, 외. BMK1의 약리학적 억제는 대골세포 백혈병 단백질을 통해 종양 성장을 억제한다. 암 세포. 2010년 9월 14일 14;18(3):258-67.

 

[2]. 양Q, 외. 암 치료에서 BMK1 MAP 키나아제 경로를 타겟팅. 클린 암 수지 2011 6 월 1;17 (11):3527-32.

[3]. 우마파시 G, 외. 키나아제 ALK는 신경모세포종에서 종양유전자 MYCN의 발현을 촉진하기 위해 키나아제 ERK5를 자극한다. 공상 과학 신호. 2014년 10월 28일;7(349):ra102.

 

 

 

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