브리스톨 마이어스 스퀴브 JAK2 억제제 EU승인

브리스톨 마이어스 스퀴브 (BMS)는 최근 유럽 위원회 (EC)가 1 차 골수학 및 다세포 베라 포스트 골수피브로시스, 1 차 혈전 세포혈증에 대한 매우 선택적 JAK2 억제제 인 Inrebic (fedratinib)에 대한 전체 마케팅 승인을 부여했다고 발표했다. 골수로피브로시스를 가진 성인 환자, 질병 관련 비장 치료(비장의 확대) 또는 JAK 억제제(JAK 억제제-순진한 환자)를 받지 못한 환자 및 루솔리티닙(Jakavi/Jakafi, ruxotinib, 11월티체/인사이클자술 자키오)로 치료된 환자를 포함한 증상(JAKavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/INcyte JAKor)을 치료한 환자 12.2.12.12.1.2.를 억제합니다.

Inrebic는 지난 10 년 동안 유럽에서 골수로피브로시스에 대한 첫 번째 새로운 치료법이며, 또한 ruxolitinib 치료에 실패 한 최초의 골수 섬유가 될 것입니다 언급 할 가치가있다, ruxolitinib에 관대, 또는 처음 JAK 억제제로 치료. 비장의 부피와 형태학 환자의 증상의 부담을 크게 줄이는 하루에 한 번 경구 요법. 지난 10 년 동안, ruxolitinib 는 고급 골수 혈증 환자를 치료 하는 데 사용 되지 않았습니다. 이 희귀 한 골수 질환은 약점과 비장으로 특징지입니다.

Inrebic는 브리스톨 마이어스 스퀴브의 740억 달러 규모의 신지 인수에 인수되었습니다. 2019년 8월, Inrebic는 미국 FDA에 의해 중간 위험-2 및 고위험(중간-2/고위험) 1차 또는 이차(폴리시테아 이후 또는 필수 혈전종 후) 섬유증을 가진 성인 환자의 골수 치료에 사용하도록 승인되었습니다. Inrebic는 FDA의 우선 검토 과정을 통해 승인되었으며 이전에 고아 약물 지정을 부여했습니다. 또한, Inrebic는 또한 캐나다에 의해 승인되었습니다.

Myelofibrosis는 신체의 정상적인 혈액 세포 생산을 파괴하는 심각한 골수 질환입니다. 이 승인은 Inrebic는 지난 10 년간 미국 FDA에 의해 승인된 myelofibrosis를 위한 첫번째 신약을 만들고, 환자에게 새로운 한 번 일일 경구 처리 선택권을 제공할 것입니다. 에서 2011, 노바티스 / 낭포의 JAK1/ JAK2 억제제 자카피 (ruxolitinib) FDA에 의해 승인 되었고 myelofibrosis를 치료 하는 첫 번째 약물 이 되었다, 구두로 하루에 두 번 촬영 했다.

Inrebic의 제품 처방 정보는 블랙 박스 경고와 함께, 심각 하 고 치명적인 뇌 병의 위험을 나타내는 (뇌 손상 또는 기능 장애), Wernicke의 포함 하 여 주의 해야 합니다. 임상 연구에서, 1.3% (n=8/608) rebic 치료를 받는 환자의 심각한 뇌병증을 개발, 그 중 0.16% (n=1/608) 사망. 베르니케의 뇌병증은 티아민 (비타민 B1)의 결핍으로 인한 신경 학적 응급 입니다. 모든 환자는 불후처리를 시작하기 전에 티아민 수준에 대해 시험되어야 하고 처리 도중 주기적으로. 티아민 결핍환자는 치료를 시작할 수 없습니다. 티아민은 치료 전에 보충되어야 합니다. 뇌병증이 의심되는 경우, 인레비소 치료는 즉시 중단되어야하며 비경구 티아민을 시작해야합니다. 증상이 사라지거나 개선되고 티아민 수치가 정상화 될 때까지 모니터링하십시오.

이 승인은 자카르타 연구 결과와 자카르타2 연구 결과를 기반으로 합니다. 이 두 연구의 조사자, 클레어 해리슨 박사, MD, 런던에 있는 가이와 세인트 토마스 국가 건강 신탁에 혈액학의 교수, 말했습니다: "Myelofibrosis는 일반적으로 사람들을 쇠약하게 하는 심각한 골수 질병입니다. 승인된 치료 요법은 단 하나뿐입니다. 임상 데이터는 내성 치료가 ruxolitinib 치료를 겪고 아직 JAK 억제제 치료를받지 않은 환자에서 비장 부피 및 증상의 임상적으로 유의한 감소를 초래한다는 것을 보여줍니다. 유럽 연합에서는, 10,000명의 사람들에 대하여 대략 10 년마다 10,000명의 사람들에 대하여 1개가 myelofibrosis로 진단되고, 오늘의 승인은 아직도 긴급하게 새로운 치료를 필요로 하는 환자를 위한 중요한 새로운 선택권을 제공합니다."

Inrebic의 개발 프로젝트는 여러 연구 (단계 III 임상 연구 자카르타 및 단계 II 임상 연구 JAKARTA2 포함)로 구성됩니다. 총 608명의 환자가 적어도 하나의 치료(용량 범위: 30mg ~ 800mg)를 받았으며, 그 중 459건의 골수브로시스 환자는 이전에 자카피 치료를 받은 97명의 환자를 포함하고 있다.

EU의 승인은 자카르타와 자카르타2 연구 결과를 기반으로 합니다. 자카르타는 이전에 JAK 억제제로 치료되지 않은 1 차 또는 이차 골수혈증환자 289명의 환자에서 무작위, 위약 대조 연구입니다. 그것은 두 개의 복용량을 평가 (400 밀리 그램 과 500 mg) 효능 과 위약의 안전 대 rebic의. 그 결과 6주기 치료주기가 끝난 후, 인레빅 400mg 용량 군에서 37%(n=35/96) 환자가 기준선에 비해 비장 부피에서 ≥35%의 감소를 보였다. 및 40% (n=36/89) 환자는 골수계증의 전반적인 증상을 보였으며, 점수는 기준선에서 ≥50% 향상되었고, 위약 군은 1% (n=1/96) 및 9%(n=7/81)였으며, 데이터는 통계적으로 유의하게 달랐다(둘 다 pp<>

JAKARTA2는 이전에 Inrebic의 효험 그리고 안전성 (시작 복용량 400mg)를 평가하기 위하여 Jakafi로 취급된 1 차 또는 이차 myelofibrosis를 가진 97명의 환자에서 행해진 단팔, 오픈 라벨 연구 입니다. 결과는 Inrebic 처리가 임상적으로 중요한 반응 비율을 보여주었다는 것을 보여주었습니다. 치료 의도 (ITT, n =97)를 가진 환자 중 31 %는 비장 볼륨 감소가 있었다 ≥35% 치료의 여섯 번째 주기 후. 이 97명의 환자 중 79명(81%) 좁은 자카피 저항 또는 편협 기준을 충족. 이 코호트에서는, 6주기말에 비장 부피 감소 ≥35%를 가진 환자의 비율은 ITT 인구에서 관찰된 응답비율과 일치하는 30%(95% CI: 21, 42)이었다. 또한, ITT 인구(95%CI: 18, 37)와 협착 기준 분석에 포함된 환자(95% CI: 17, 39)에서 증상 완화율을 가진 환자의 비율은 50%≥.

페드라티닙의 분자 구조 (사진 출처: 위키백과)

Inrebic의 활성 의약품 성분은 페드라티닙으로, 이는 야생형 및 돌연변이 활성화 된 야누스 관련 키나아제 2 (JAK2) 및 FMS와 같은 티로신 키나아제 3 (FLT3)에 대해 활성경 키나아제 억제제입니다. 페드라티닙은 JAK2의 선택적 억제제이다. 가족 구성원 JAK1, JAK3 및 TYK2에 비해 JAK2에 대한 억제 효과가 더 높습니다. JAK2의 비정상적인 활성화는 골수계증 및 다낭성 상반되는 베라를 포함하는 골수증 종양(MPN)과 관련이 있다.

JAK2 또는 FLT3를 활성화하기 위해 돌연변이를 발현하는 세포 모델에서, 페드라티닙은 전사의 신호 변환기 및 활성제(STAT3/5)의 인광화를 감소시키고 세포 증식을 억제하고 세포 사멸세포 사멸을 유도할 수 있다. JAK2V617F에 의해 구동되는 골수증 질환의 마우스 모델에서, 페드라티닙은 STAT3/5의 인산화를 차단하고, 생존을 개선하고, 백혈병, 혈청석, 비장및 섬유증을 포함한 질병 관련 증상을 개선했다.